药物毒理学学习（汇总）.ppt

二、终毒物与靶分子的反应 * 靶分子 靶分子属性 ·反应性 ·易感性 ·关键功能 反应类型 ·非共价键结合·去氢反映 ·共价键结合 ·电子转移 ·酶反应 靶分子 结果 ·功能紊乱 ·结构破坏 ·新抗原生成 终毒物 终毒物与靶分子的反应 * （一）毒性反应类型 1、非共价键结合： ·氢键和离子键形成； ·终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用； ·士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合(阻断），佛波酯与蛋白激酶C结合； ·因为键能相对低，通常是可逆的； * 2、乙烯雌酚与少女阴道癌 ? 药物：乙烯雌酚； ? 治疗：患者母亲，保胎； ? 美国，1966-69年； ? 危害：少女阴道癌（8-25岁）； ? 迟发性毒性作用。 * 3、磺胺酏剂与肾脏损害 ? 药物：二甘醇的磺胺酏剂； ? 治疗：感染性疾病； ? 美国，马森吉尔药厂，未经批准，采用二甘醇代替酒精； ? 危害；肾功能衰竭； * 4、拜斯停与横纹肌溶解症 ? 药品名：西立伐他汀钠片 ? 治疗：高脂/胆固醇血症； ? 德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4月进口； ? 危害：横纹肌溶解症，肾损害； ? FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。 * 5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中 ? 药物：盐酸苯丙醇胺，PPA; ? 鼻塞； ? 含于多种感冒药中（当时的 康泰克、康得、感冒灵胶囊）； ? 危害：出血性脑卒中； ? FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂。 * 6、氨基糖苷类抗生素与耳聋 ? 药物：庆大霉素，卡那霉素； ? 治疗：感染性疾病； ? 危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100万。 严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研究的重要意义。 * ? 严重的药害事件使人们认识到新药临床前毒理学研究的重要意义。 ? 新药临床前毒理学（非临床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测测提供重要信息。 * 新药临床前毒理学研究的目的： （1）发现中毒剂量； （2）发现毒性反应； （3）确定安全范围； （4）寻找毒性靶器官； （5）判断毒性的可逆性； * 新药临床前毒理学研究的目的和意义 （1）通过动物实验以确立：出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围。 （2）通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能毒性，并制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的。 * 新药临床前评价的局限性 1、种属差异：假阳性或假阴性 2、实验动物数量有限： 3、健康状态不同： 4、研究方法的局限： * 新药上市后仍应注意的问题 了解药物毒理学研究的局限性，能更好地认识新药在临床试验时，甚至上市后，动物实验未观察到的毒性仍有可能出现。 应密切关注药物作用的双重性，尽可能降低药物在发挥治疗作用时，对人类造成的毒性反应。 * 药源性疾病的发生呈上升趋势: ? 药源性疾病： ? 药物流行病学： ? 发病率前四位的疾病： 心血管疾病、 癌症、 感染性疾病、 药源性疾病。 ? 必须加强新药审批，加强不良反应的监测。 * （二）新药临床前药理毒理研究 的主要内容 11项：主要药效学试验，一般药理试验，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方制剂中多成分的相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。 * 1、药物注册分类 （1）未在国内外上市销售的药品； （2）改变给药途径尚未在国内外上市销售的药品； （3）已在国外市场上销售但未在国内上市销售的药品； （4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变药理作用的的原料药或制剂。 （5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂； （6）已有国家药品标准的原料药或制剂。 * 一、综述资料　　1、药品名称；　　2、证明性文件；　　3、立题目的与依据；　　4、对主要研究结果的总结及评价；　　5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献；　　6、包装、标签设计样稿；二、药学研究资料　　7、药学研究资料综述；　　8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资?????? 料及文献资料；　　9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料；　　10、质量研究工作的试验资料及文献资料；　　11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品；　　12、样品的检验报告书；