有关生物仿制药的相关讨论.pptxVIP

有关生物仿制药相关讨论主要内容生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害——免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定甘精胰岛素来得时?，品质保证仿制药、生物制剂和生物仿制药定义/特点低分子量药物(传统药物)化学药物制剂仿制药(generic)与专利过期的低分子量药物拥有等效的化学与治疗学特性 生物制剂使用一种或多种生物技术（如rDNA、控制基因表达、抗体技术）生产的药物制剂生物类似药（仿制药）(biosimilar）在原研生物制剂保护期过后，参考现有的生物制剂并按照市场授权法规，需要单独申请许可的一类生物药品制剂EMEA definition; FDA: Follow-on-biologic生物制剂不同于传统药物：难以准确复制传统药物：容易精确复制拥有精确的化学分子式和分子结构生物制剂：难以精确复制蛋白质独特的多维结构→复杂的作用方式目前无法准确复制作为生物制剂，即使分子式相同，且通过相同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性J Endocrinol Invest. 2008, 31: 479-488.生物制剂结构复杂，复制难度大生物制剂拥有独特复杂的4级结构，任何细微变化都将导致复制失败氨基酸的线性序列氨基酸链的局部折叠，由氢键维持。(如α螺旋或?折叠)二级结构的球形折叠→3维形状多个三级结构联合构成生物制剂为何难以准确复制分子量大复杂的3-维结构在活的生物体内生产，易导致异质性易引起免疫应答生产过程复杂生物活性依赖于生产过程的再重现、车间标准以及保持冷链的完整性难以通过物理化学分析方法和生物分析完全定性其他未知的差异?生物仿制药≠生物原研制剂Crommelin DJA, et al. Int J Pharm 2003;266:3-16.生物制剂的生产过程极其复杂生物制药产品是在受控的条件下生产，包括培养基发酵和复杂的纯化步骤生物制剂的生产和纯化是一个复杂的过程1. 插入编码目的蛋白的基因，确定合适的宿主细胞（需要精确的DNA序列和宿主细胞类型）2. 建立细胞库(通过反复精细的细胞筛选，建立独一无二的原始细胞库)3. 生产蛋白质（复杂的转录和修饰）4. 纯化5. 分析6. 药物成型任何生产步骤对最终产品的性质都可造成巨大影响许多步骤许多测试（超过2000项测试）J Endocrinol Invest. 2008, 31: 479-488.生产过程中的任何细微变异都会影响药品的完整功能药代动力学任何小的变异（如温度、细胞培养条件，甚至运输和储存的任何细微变化）都可能会影响：效能效能（例如生物活性）选择性药代动力学免疫原性表达选择性杂质 : 任意没有精确重组成目的蛋白的肽段都被称作杂质主要内容生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害——免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定甘精胰岛素来得时?，品质保证，应用简便来自单纯红细胞再生障碍（PRCA）的教训重组人肾红细胞生成素上市10年后发生PRCA的爆发由α-重组人肾红细胞生成素（Eprex?）诱导抗体（免疫源性）导致的PRCA在美国以外地区的爆发对欧洲生物仿制药监管法规产生了重大影响PRCA的爆发很可能仅是由生产流程中的细微改变引起正常骨髓PRCA骨髓PRCA：单纯红细胞再生障碍Kidney Blood Press Res, 2007, 30:267–272.Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3: 174–178.免疫原性：生物制剂和生物仿制药最重要的安全问题免疫原性：免疫原性是生物技术制剂特有的安全性问题人体在使用生物技术所有生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能制剂后产生的抗体反应生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测 Kidney Blood Press Res 2007;30:267–272.免疫原性的潜在危害2药代动力学改变增强或降低生物活性免疫原性丧失生物活性抑制所有同类产品的疗效中和抗体全身免疫反应（过敏反应、血清疾病）致命的并发症（PRCA）严重不良反应3PRCA：单纯红细胞再生障碍Kidney Blood Press Res 2007;30:267–272.Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3: 174–178.免疫原性是卫生当局对重组胰岛素生物仿药审批的重点欧洲和澳大利亚药品管理当局 EMEA 和 AU:重组胰岛素通过皮下或静脉给药.需要评估其产品/杂质生成特异性抗体的可能性。患者可能的相关免疫应答危险因素目前尚不清楚重组胰岛素生物仿制药需要12个月的免疫原性数据才能进行注册世界卫生组织 WHO : 针对重组胰岛素生物仿制药需要至少6个月的免疫原性评估 其他国家 对生物仿制药的规章制度 胰岛素生物仿制品需要对免疫原性进行评估来得时与诺和平、长秀霖的安全性比较低血