丁健分子靶向抗肿瘤药物十年中文终稿.pptxVIP

分子靶向抗肿瘤药物十年丁 健中国科学院上海药物研究所细胞毒 分子靶向肿瘤药物 GleevecAvastiressa 分子靶向药物销售额2010年325亿美元2013年预计达485亿美元未来十年将会增至600亿美元分子靶向抗肿瘤药物主要分类 细胞凋亡 DNA损伤修复系统 泛素化-蛋白酶体系统 表观遗传修饰系统 肿瘤代谢 肿瘤疫苗 细胞信号转导 肿瘤新生血管生成 胞外基质 细胞周期蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路MAPK信号通路分子靶向抗肿瘤药物十年成功与失败相伴分子靶向抗肿瘤药物十年启示联合用药策略细胞毒类药物毒副作用个性化治疗癌基因依赖型肿瘤罕见肿瘤治疗广谱型与特异型 耐药性分子靶向药物十年启示——癌基因依赖型肿瘤(Oncogene Addiction)一种肿瘤、一个基因、一个药物乳腺癌——HER2慢性粒细胞性白血病——BCR-ABL恶性黑色素瘤——B-RAF癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖(Oncogene Addiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象——Weinstein于2002年提出癌基因依赖型肿瘤：OncogeneCancerMYCLymphoma, LeukemiaRASPancreatic, thyroid, colon, NSCLCHER2Breast, ovarian, NSCLSB-RAFMelanoma, thyroid, colorectalEGFRNSCLC, glioblastoma, colon, pancreasABLCMLPDGFRGlioma, GISTKITGISTPGFR3MyelomaALKALCLAURORA kinaseColon, breastRETThyroid-MycOsteocytes-MycOsteogenic sarcoma乳腺癌与HER2受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达靶向HER2的单克隆抗体——Herceptin靶向HER2的单克隆抗体——首个用于临床的分子靶向药物 首次于1998年被FDA批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌的治疗单药或与细胞毒类药物Taxol联合用于转移性乳腺癌的一线治疗慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活90%以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec口服用药专一性强毒副作用小对正常细胞影响很小2001年5月FDA批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病恶性黑色素瘤与B-RAF丝-苏氨酸激酶, 是RAS通路下游MEK 的主要激活因子60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变缬氨酸谷氨酸Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E 突变体的抑制剂口服有效，目前处于临床III期研究对80%B-RAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效PLX4032Flaherty et al. N Eng J Med, 2010潜在问题——耐药性产生40%患者使用8-12个月后产生显著耐药耐药机制一：通过COT 激活MEK耐药机制二：通过RTKs例如PDGFRβ 代偿MEK下游信号通路Johannessen et al, Nature, 2010Nazarian et al, Nature, 2010Solit and Sawyers, Nature, 2010分子靶向药物的十年启示——罕见肿瘤治疗(Orphan tumor)Hedgehog抑制剂（基底细胞瘤）PARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）罕见肿瘤(Orphan tumor)罕见肿瘤(Orphan tumor)：发病极低(200,000)，少获得研究资助From European Society for Medical OncologyHedgehog通路正常情况静息和激活两种状态细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞表面受体Patched (Ptch)，从而削弱后者对效应分子Smoothened (Smo)的抑制作用在早期发育过程中调节细胞的生长和分化，但在健康的成年人中呈静息状态调控异常Hedgehog通路信号分子的突变可导致部分肿瘤的恶性生长，包括儿童最常见的脑部恶性肿瘤髓母细胞瘤以及许多成年人肿瘤，尤其是基底细胞癌靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0