分子病---血红蛋白病(讲课用)(2010级)（整理）.pptVIP

另一方面，红细胞的镰形病变使血粘度增高，阻塞毛细血管，引起组织器官缺血缺氧，导致脾肿大，和一过性剧痛(肌肉骨骼痛、腹痛，即镰形细胞痛性危象)；急性大面积组织损伤可发生在心、脑、肺、股骨头、视网膜等处，导致这些器官永久性功能丧失。HbS纯合体为镰形细胞贫血；杂合体表现为镰形细胞性状，大部分无症状，但偶有表现为轻度慢性贫血。 5 HbS病到目前为止尚无有效治疗，患者多在成年前死亡。因此检出杂合子，避免杂合子结婚是杜绝患儿出生的关键。近年来，各种DNA诊断手段几乎都是在HbS的研究中首先取得突破。如后面将要介绍的限制性内切酶法、寡核苷酸探针分子杂交法、斑点杂交法和PCR技术等 。 5 一个基因缺陷会导致多种症状 5 镰状 细 胞 病 5 镰刀状贫血症  由于红血球不正常带来严重后果。问题在于血红蛋白 ?- 链 一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基。 5 临床症状： 血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）,脑血管意外 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血 患者多在成年以前死亡 诊断：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性 ②电泳：有一“Ｓ”区带 S A 5 5 镰刀形红细胞 5 有意思的是在非洲大陆某些地区镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。这些地区恰恰又是一种恶性疟疾流行地区。分析表明，镰刀状贫血症缺陷基因携带者比正常人对恶性疟疾有抗性。 5 正常红血球 镰刀状红血球 5 血红蛋白 ?-链上 谷氨酸变成缬氨酸 镰刀状贫血病 的 分子机理 5 镰刀状贫血病基因高频地区 恶性疟疾流行地区 5 异常血红蛋白病的分子基础 ——珠蛋白基因突变 ? 主要类型： （1）单个碱基置换 （2）移码突变 （3）密码子的缺失和插入 （4）融合基因 5 一）单个碱基的替代（占90%） 1、错义突变是由于单个核苷酸的改变导致由特定三联体密码子编码的氨基酸的改变。例： HbS 5 2、无义突变 原密码子→终止密码→肽链合成提前终止 例：Hb Mckees-Rock ?145 DNA 144 145 146 147 Hb A AAG UAU UCG UAA Hb McKees-Rock AAG UAA PROTEIN 144 145 146 147 Hb A Lys　　 Tyr 　 His （终止） Hb McKees-Rock Lys （终止） 5 3、终止密码突变终止密码→编码氨基酸的密码，导致肽链异常延长。例： Hb Constant Spring ? 142 DNA 139 140 141 142 143 Hb A AAA UAC CGU UAA GCU Hb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU PROTEIN 139 140 141 142 143 Hb A 　Lys 　 Tyr　　 Arg （ 终止） Hb Constant-Spring　 Lys 　Tyr　 　Arg　 Gln 　Ala---172 5 二） 移码突变 在正常密码子中插入或缺失一个或几个碱基,导致该位点后面编码的氨基酸种类顺序改变. 例： loss 正常Hb ?137-ACC UCC AAA UAC CGU UAA 苏---