第40章­抗真菌药与抗病毒药.pptVIP

一、概 述 病毒的基因组只含一种单股或双股的核酸，含DNA基因组的病毒称DNA病毒，含RNA基因组的病毒称RNA病毒,含RNA病毒中，有一组如像导致艾滋病(AIDS)的病毒等称为逆转录病毒(retmviruses)。其可经病毒本身含有的逆转录酶转录成互补的单股DNA，再转为双股DNA(互补DNA即cDNA)，环化后整合入细胞染色体，随细胞分裂传递到子细胞。 一、概 述 整合的病毒DNA可转录病毒mRNA、翻译蛋白质。病毒缺乏完整的酶系统，无独立的代谢活力，必须在易感的活细胞内供给酶系统，能量及养料才能复制繁殖。当病毒进入易感细胞中，病毒基因组转录成病毒特异性mRNA并以自身核酸为模板直接自我复制成新的病毒颗粒。由于病毒必须寄生于宿主细胞的，并主动参与细胞的代谢过程，因此，能抑制和杀灭病毒的药物也很可能损伤包含病毒在内的宿主细胞。 一、概 述 在临床感染疾病中，约75%是由病毒引起的。而且，很多病毒感染的致死率很高，并发症严重。病毒感染疾病如流感、普通感冒、麻疹、传染性腮腺炎、小儿麻痹症、疱疹性角膜炎、肝炎及AIDS等。此外，病毒与肿瘤、某些心脏病及先天性畸形也有一定关系。 一、概 述 近十年来，由于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染及其后遗症的研究进展，抗病毒药发展迅速。从分子生物学水平，目前已了解病毒的组成，复制，已能鉴别特异的病毒核酸，病毒受体，病毒编码酶和病毒附着所需的蛋白质。并阐明了病毒穿入、脱壳、复制、装配和释放全过程，便有可能研制出不少对宿主细胞毒性相对较低的抗病毒药。但寻找有效抗病毒药，特别是能杀灭在病毒感染的潜伏期或急性期的病毒而又不损伤宿主细胞的药物仍然是十分艰巨的任务。 (一)抗疱疹病毒药 阿昔洛韦 acyclovir(无环鸟苷) 为一种人工合成的嘌呤核苷类似物。 【药动学】 阿昔洛韦口服吸收仅20%，生物利用度较低，静滴后血药浓度可显著增高。血浆蛋白结合率低，易透过生物膜，脑脊液和眼球房水中的浓度可达血浆浓度的1/2。部分经肝代谢，主要以原形自肾排出。正常肾功能者的t1/2 为2.5h。 【药理作用】 主要对抗疱疹病毒，特别是对单纯疱疹病毒(HSV)Ⅰ型及Ⅱ型作用最强，对水痘-带状疱疹病毒（VZV）的作用则较差(弱8~10倍)。对爱泼斯坦-巴尔病毒（EB）亦有抑制作用。对巨细胞病毒(CMW)仅高浓度才能抑制。 【作用机制及耐药性】 阿昔洛韦在感染细胞中经病毒的胸苷激酶(TK酶)及细胞中的激酶催化，生成三磷酸阿昔洛韦，抑制病毒DNA多聚酶。又可掺入病毒正在延长的DNA中，阻断病毒DNA的合成。临床上和实验中都发现过耐药的病毒株，耐药性的形成与病毒胸苷激酶或病毒的DNA多聚酶的基因突变有关。 【临床应用】 是治疗HSV感染的首选药物，对HSV脑炎患者应静脉给药，可降低死亡率50%，疗效优于阿糖腺苷。对免疫缺陷者或正在接受放疗、化疗的患者，应用本药可预防HSV、VZV感染的发生。尚可与其他药物合用治疗乙型肝炎。滴眼液和软膏制剂供局部应用。 【不良反应】 除偶有头晕、呕吐、头痛外，口服阿昔洛韦几乎无毒，静注耐受较好，只1%病人会发生脑病，高剂量静注可引发神经系统障碍。 伐昔洛韦 valaciclovir 为阿昔洛韦的L-异戊氨酰酯。健康成人口服后可迅速并完全转化成阿昔洛韦，使阿昔洛韦的生物利用度明显增加，血药浓度持续提高，延长给药间隔，为阿昔洛韦用于临床的一个合适前药。 泛昔洛韦 famciclovir 口服后吸收迅速完全，经去乙酰化、氧化成喷昔洛韦penciclovir,提高了喷昔洛韦的全身血浆药物浓度，二者结构及作用均与阿昔洛韦相似。 更昔洛韦 ganciclovir 化学结构与阿昔洛韦相似，仅在侧链上多一个羟甲基。其抗CMV作用强于阿昔洛韦。CMV常常作为条件致病病原体感染艾滋病病人或器官及骨髓移植接受者。更昔洛韦首先被激活成为更昔洛韦三磷酸，后者与鸟苷三磷酸（GTP）竟争相应的酶，而抑制病毒DNA合成。 更昔洛韦 与阿昔洛韦不同，更昔洛韦仅发挥抑制（而非阻断）病毒复制的作用，且其在CMV感染细胞中分解慢。在感染的细胞中，更昔洛韦的浓度明显高于阿昔洛韦，存留时间长达18~20h。更昔洛韦口服吸收较差，多采用静脉给药，主要以原形从肾脏排泄t1/2 4h。 更昔洛韦 本药毒性较大，可诱发骨髓抑制，并具有潜在的具有潜在的致癌作用，故临床仅限用于治疗危及生命或视觉的CMV感染并伴有免疫缺陷或低下的病人。此外，更昔洛韦口服用药可作为艾滋病病人的维持治疗。 磷甲酸钠 foscarnet sodium 属无机焦磷酸盐衍生物，磷甲酸钠直接抑制疱疹病毒的DNA多聚酶、流感病毒的RNA多聚酶和HIV逆转录酶，其中对病毒DNA多聚酶的选择性更高，能与该酶的焦磷酸结合位点直接结合而抑制酶的活性。