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* * 华法林的临床应用 北京大学人民医院心内科 许俊堂 胡大一 作用机制 华法林的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素 华法林(coumadin)通过抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型(环氧化物型)维生素K(VK)无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK,阻止VK的循环应用,干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化,使这些凝血因子无法活化,仅停留在前体阶段(有抗原,无活性),而达到抗凝的目的。 作用机制 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成,限制血栓的扩大和延展 抑制在血栓的基础上形成新的血栓, 抑制血栓脱落和栓塞的发生,有利于已经血栓的清除。 药效学和药代动力学 华法林口服生物利用度好,起效和作用时间可以预测,在健康个体,口服90min后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36~42h,在血浆中主要与白蛋白结合。 胎儿血药浓度接近母体值,但人乳汁中未发现有华法林存在 药效学和药代动力学 华法林几乎完全通过肝脏代谢清除,代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄,很少进入胆汁,只有极少量华法林以原形从尿排出,因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 华法林的剂量反应关系变异很大,受许多因素影响,因此需要严密监测。 药效学和药代动力学 抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内,但抗凝作用的峰值可能延长至72~96小时,因此华法令不宜单独用于急性抗栓的情况 。 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素,两者交叉至少4日后才可停用肝素类(最好维持INR于治疗范围两日以上),以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。 华法林的监测 外源性凝血系统的启动是损伤释放的组织因子(因子III)与因子VII结合成复合物,然后激活因子X,活化的因子X(因子Xa)激活凝血酶原(因子II)变成凝血酶(因子IIa) 华法林的监测 华法林影响外源性凝血因子VII的活性,口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响(凝血酶原时间,PT)来调整剂量。临床使用标准化化了的PT,即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI,其中ISI为国际敏感指数,代表凝血活酶的促凝活性(敏感性);PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。 华法林的监测 华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(因子II)的明显下降,其半衰期约为72h,因此口服华法林真正起作用至少需要3天,此时体内原有的因子II水平才会明显减低。 由于因子VII和蛋白C的半衰期短(6~8h),应用华法林后,因子VII和蛋白C水平很快下降,此时测定的PT(INR)主要反映血浆因子VII的水平,此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。 华法林的监测 增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平,因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除,高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态,甚至出现血栓并发症。 华法林的用药和剂量调整 中国人华法林的初始剂量建议为3mg;大于75岁的老年人和出血的高危患者,应从2mg开始,每天一次口服,目标INR依病情而定,一般为2.0~3.0。 不推荐使用初始冲击量,否则可能使蛋白C活性下降,造成一过性高凝状态,甚至导致血栓合并症。 华法林的用药和剂量调整 应了解病人的年龄,身体状况,患病史,治疗和用药史,生活习惯,尤其是否有血液病和出血病史。 华法林的应用应该严格掌握适应症,多数情况应停用阿司匹林。 华法林应用得当虽然也很安全,但在医生没有掌握用法之前最好不要使用,尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。 变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林,试验证明这种方法效果不好,也不是绝对安全。 华法林的用药和剂量调整 用药前常规测定INR,第3天也必须测定INR 如果此时INR在1.5以下,应该增加0.5mg/d 如果INR在1.5以上,可以暂时不增加剂量,等待7天后INR测定的结果 如果INR与基础水平比较变化不大,可以增加1mg/d 我们的观察证明,起始剂量2mg过小,会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。 华法林的用药和剂量调整 根据INR值确定下次服用的华法令剂量,第1周至少查3次INR,1周后改为每周1次,直到第4周。INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围),每4周查一次INR 如遇INR过高或过低,或由于某种原因改变了华法令的剂量,应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值,每次增减的量为0.5~1mg/d。 华法林的用药和剂量调整 每次调整剂量之前,应仔细寻找INR发生变化的原因,并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。 如果以往INR一直很稳定,偶
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