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S100 蛋白家族的分子生物学及其在检验医学中的应用 S100 蛋白家族的分子生物学及其在检验医学中的应用 近年来，对脑组织损伤的神经化学标志物的研究正在逐步 深入，这些标志物主要为 S100 蛋白家族和神经元特异性烯 醇化酶（neuron specific enolase, NSE）等。研究表明，在人 或动物的脑梗塞、脑外伤或心脏外科手术时，血清 S100 和 NSE 的浓度均有所升高。测定 S100 蛋白浓度有助于临床上 判断神经组织的病灶大小、治疗效果和判断病人的预后等 等。本文根据近年来的文献报道，对 S100 蛋白的分子生物 学基础及临床应用新进展综述如下： 1 S100 蛋白的分子生物学基础 1.1 S100 蛋白的化学本质和基因定位 S100 蛋白是一组低分子量的钙结合蛋白，分子量在 10～12kD，其氨基酸序列在脊椎动物中高度保守，与钙调 蛋白及其他 EF 手型钙离子结合蛋白具有高度同源性[1,2]。 目前共发现有 20 种结构与功能相似、存在于不同部位的可 以调节细胞内和细胞外 Ca2+的 S100 蛋白：包括 S100A1～S100A13、S100B、S100C、S100P、钙粒蛋白 C（Calgranulin C）、钙结合蛋白 3（Calbindin 3）、 Profilaggrin 和毛透明蛋白（Trichohyalin）等。 S100 蛋白是由两个同分异构的两个亚单位 （#945;，#946;）组成的同型二聚体或异型二聚体。细 胞内绝大多数 S100 蛋白分子以同型二聚体的形成存在，此 外还能形成 S100A／S100B，S100A8／S100A9 异型二聚体 [3]，S100A82／S100A9 三聚体以及 S100A82／S100A92 四 聚体等，其聚合作用主要依赖于疏水作用力。研究发现， S100 分子不含任何糖类、脂类和核酸成分。S100A0 含有 2 个#945;亚基，S100A 只含有 1 个#946;亚基，A100B 由 2 个#946;亚基组成。不同的 S100 蛋白含有类似的氨基酸 结构域，在氨基端和羧基端均含有疏水区，在每个亚基的 羧基端均含有 1 个 EF 手型钙离子结合区，当与钙离子结合 后，S100 蛋白构象发生改变，暴露出其与靶蛋白的结合位 点，进而通过与相应的靶蛋白作用发挥其生物学效应。 Zn2+与 S100 的组氨酸残基结合后可以诱导 S100 分子羧基 端构象的改变，从而增加氨基末端钙离子结合位点与钙离 子的亲合力。 人类的 S100 的#946;基因有 3 个外显子组成。第 1 个外显 子在 5#8217;端非转录区，第二和第三个外显子分别编码 一个 EF 手型钙离子结合区。其基因定位于染色体的 21q22.2-21q22.3 区域[4]。此区的基因重复可引起 Downs 综 合征。 人类的 S100 的#945;基因定位于染色体的 1q21 区域。在 肿瘤组织中此区的基因常常频繁重组，从而引起 S100 基因 表达的失控。在肿瘤晚期和发生肿瘤转移时可见 S100 的异 常表达。由于 S100 上述的特性，近年来发现在肿瘤组织， 特别是神经外胚层起源的肿瘤组织中 S100 的异常表达，而 且与疾病的分期和预后具有相关性。 表 1：S100 蛋白家族蛋白分子的作用机制和相关疾病 S100 蛋白分子 靶蛋白 作用机制 相关疾病 S100A1 果糖 1,6 二磷酸醛缩酶，糖元磷酸化酶，腺苷酸环化酶，微 管，胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP） 刺激钙离子释放，抑制微管蛋白的组装，抑制蛋白激酶 C 介导的磷酸化 心肌病 S100A2 乳腺癌 S100A4 微管相关蛋白质（microtubule associated protein, MAP），原 肌球蛋白，p53，肌球蛋白 微管蛋白聚合 转移癌 S100A5 S100A6 膜联蛋白 II（Annexin II）, 膜联蛋白 VI, 膜联蛋白 XI,3-磷 酸甘油醛脱氢酶 刺激钙离子依赖的胰岛素释放，刺激催乳素的分泌, 胞吐作 用 黑色素瘤 S100A7 牛皮癣 S100A8 中间纤维 抑制酪蛋白激酶，具有细胞因子功能 囊性纤维化，炎症 S100A9 中间纤维 抑制酪蛋白激酶 囊性纤维化，炎症 S100A10 膜联蛋白 II 胞吐作用,内吞作用 S100B 果糖 1,6 二磷酸醛缩酶，p53，calponin，tau 蛋白，微管蛋 白，钙调蛋白结合蛋白（caldesmon），神经钙蛋白 （neurocalcin），neuromodulin，胶质细胞原纤维酸性蛋白 43（GFAP43） 刺激轴突延伸,刺激黑色素瘤细胞增殖，增加钙离子通量， 抑制蛋白激酶 C 介