治疗中枢神经系统退行性疾病药 (3).pptVIP

卡巴拉汀(Rivastigmine) 第三个经美国FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂:（exelon） 双重的ChEI,可选择性地抑制大脑皮质和海马区的AChE及BuChE，增加了神经细胞突触间隙ACh的浓度，改善阿尔茨海默病患者的临床症状。 对中枢神经系统有高度选择性，外周副作用少，不依赖肝微粒体酶系统代谢，减少了肝毒性。 Exelon 多奈哌齐（Donepezil） 第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂。 用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。 目前相关论文很多，而临床应用的经验有限。 国产药物： 加兰他敏 Galantamine 高度选择性抑制神经元的 AChE 不受进食和同时服药的影响 无肝毒性 临床有效率为60%左右 主要用于治疗轻、中度AD 目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物 药物比较 石杉碱甲 Huperzine A 中国学者从天然植物中提取的一种生物碱。 一种高选择性胆碱酯酶抑制剂。 显著改善记忆和认知功能，明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的治疗。 二、 M受体激动药 占诺美林 Xanomeline M1受体高选择性激动剂 易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高 可改善AD患者的认知功能和动作行为 不良反应：胃肠不适以及心血管系统 三、神经细胞生长因子增强药 AIT 082 (neotrofin) 提高受损神经元中的神经营养因子水平。 刺激轴突生长，改善神经营养素的合成，改善记忆能力。 口服效果好，能快速透过血脑屏障。 口服剂量范围大。 无明显不良反应。 中枢神经系统退行性疾病 一组由慢性、进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。 病因和发病机制 病因和发病机制尚不清楚 假说: 兴奋毒性(excitotoxicity) 细胞凋亡(apoptosis) 氧化应激(oxidative stress) 第一节 抗帕金森病药 1817年 英国人James Parkinson首次报道 1953年 确定病变部位在黑质和纹状体 1958年 纹状体DA含量占全脑70％ 1960年 发现患者黑质纹状体DA含量降低 1961年 L-Dopa治疗取得良好的效果 1983年四氢吡啶（MPTP）致人、猴PD 1988年 胎儿黑质神经元移植治疗人PD 帕金森病的病因学说 DA Ach 纹状体 （－） （+） DA通路 Ach通路 帕金森病的病因学说 PD患者→黑质病变→ DA合成减少→纹状体内DA含量降低→造成黑质—纹状体通路DA能神经功能减弱→胆碱能神经功能相对占优势→PD的肌张力增高等症状 DA能神经 ACh能神经 1. PD 即震颤麻痹是一种锥体外系功能紊乱引起的慢性中枢神经系统神经退行性疾病。 2. 临床症状:静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，晚期往往全身僵硬，不能活动。 帕金森病(Parkinson’s disease，PD) 药物治疗 两类药物： 1. 拟DA药 2. 抗胆碱药 合用可增强疗效 DA能神经 ACh能神经 一、 拟多巴胺药 左旋多巴 Levodopa 儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。 问题：为什么不直接补充多巴胺治疗震颤麻痹? 体内过程 t1/2为1～3h , 在小肠被迅速吸收。 胃排空延缓、胃内酸度增加可降低其生物利用度。 只有1％的原形药物到达脑循环。 95％以上在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧。 药理作用及作用机制 作用机理：在脑内转变成DA，补充了纹状体中DA的不足。 L-DA通过血脑屏障进入脑组织 而DA脂溶性较差不易进入脑组织，不具有治疗PD的作用。 临床应用 可用于治疗各类型PD病人： 首先改善运动障碍和肌肉强直; 然后改善震颤； 对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，但对痴呆症状不易改善。 对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效。 作用特点 起效慢。用药2～3周后才改善症状， 1～6个月后才获得最大疗效。 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。 疗效评价 治疗早期，患者疗效稳定，可完全改善。 服药6年后，约半数病人失效，只有25％病人仍可获得良好效果。 流行病学调查，服用L-DA可明