美国植物药开发与审评寇秀静.pptxVIP

美国植物药开发与审评;声 明;报告内容;什么是植物药？;药品 缓解、治疗、治愈、诊断或预防疾病或其相关症状（疾病声明） 膳食补充剂 保持健康（结构或功能声明） 植物药 vs.膳食补充剂 以用途及标签区分;有助记忆力;改善睡眠;从植物开发新药的方法;;报告内容;FDA:植物药产品行业指南Industry Guidelines for Botanical Drug Products2004年7月发布;指南的基本原则;植物药临床研究;植物药审评: 不同的要求;FDA Guidance: M3 Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals;;活性成分及每个成分的特征不完全明确 由于植物药的生物学属性，保持其稳定性有一定困难 批次间的不一致性 栽培后加工方法的改变及其对于治疗效果的潜在影响进一步使植物性药材的质量问题复杂化;植物药的质量控制比高纯化药物更为复杂，合理的质量保证必须实施 有效的方法包括： 控制种植中的原药材 “指纹图谱” 进行标志化合物色谱分析并开发临床相关的生物活性测定以量化其作用 虽然可能达不到高度纯化药物所要求的在分子水平程度上批次间的一致性，但基于多种分析技术的综合评估有可能提供质量控制的必需水平 上市的批次是否可以观察到与临床试验中相同的治疗效果;植物药监管问题;稳健的CMC控制 （原药材，抽提及纯化） 采用临床相关的生物活性测定 （活性成分不详或较多，缺乏与疗效关联的化学标志物） 平坦的剂量响应关系 （无剂量限制安全问题） III期临床试验对植物药进行多批次检验－批次与治疗阴性关系 应当考虑上市后确证性研究;报告内容;FDA首个批准上市的植物药Veregen TM;23;通用名： 茶多酚 （kunecatechins） 原料药：绿茶叶水提物 15% 局部外用软膏 适应症：外生殖器及肛周尖锐湿疣 开发公司： 德国MediGene AG 批准日期：2006年10月;批准：21个国家 上市：5个国家 美国 2009.02 奥地利 2010.6 西班牙 2012.06 德国 2010.03 瑞士 2012.10;26;尖锐湿疣;Veregen 治疗机理;化学生产质量控制审评（CMC） 医学审评 有效性 安全性 医学审评中提出的问题 ;从Camellia sinensis(L.) O Kuntze绿茶叶中提取的以茶多酚为主的植物制剂 茶多酚 85－95% （8种已知儿茶素） 55％的Epigallocatechin gallate(EGCg) 其它3种主要儿茶酚 4种儿茶酚衍生物 其他已知成分 2.5% 未确定成分;终产品含90%儿茶酚和10%未知成分 整体临床有效，质量可控 单一植物单一部位 无需提供每种主要成分是否都与安全性或有效性有关 所有成分均视为药物活性物质组成部分 原料药中各主要成分含量和比例相对固定，保证了整体原料作为活性物质可行;原料药标准根据临床研究使用批次(5批次)中儿茶酚含量确定 最低含量±10% （确保有效） 最高含量±10%（ 确保安全） 控制每种主要和次要儿茶酚以及严格控制高效液相色谱峰值与未知成分的关系 有助于确保上市后批次的治疗一致性，上市后有关这些方法的任何变更必须先经FDA 批准;质量控制扩展至原药材 栽培品种：用于生产批次的原药材要限于相同的栽培品种 茶场：用于未来生产的栽培品种应来自于与临床试验所用原药材的同一茶场 任何栽培品种或茶场的变更，均须递交申请并获得批准 在原药材和植物水平减少化学成分的可变性; FDA 审评;; 治疗期 最长16周;三组平行设计 10％:15％:安慰剂为2:2:1 主要终点指标 完全清除率：所有基线疣和新生疣完全清除 次要终点指标 完全清除时间 ≥75％的疣被清除的患者比例 痊愈患者的复发率 ;38;医学审评：有效性;医学审评： 安全性;治疗期间重度局部反应发生比例; FDA 审评;全身暴露极少_基于整体研究数据（临床药理/安全性/非临床) 表明文献支持 关于药物的全身吸收数据从标签删除 IV 期上市后研究;Veregen 低浓度局部外用，全身吸收率低于口服剂量30倍 相关文献支持 Veregen 体外及动物研究支持 临床研究未见肝毒性 结论： 无安全性担忧！;没有充分信息评估复发率 不能在标签中包括复发率数据 上市后IV 期研究;不能作为关键性研究纳入有效性分析 建议III 期调整主要有效性终点：治疗结束时没有清除所有疣者为无应答 ;报告内容;;美国植物药开发现状;36%是作用更为复杂的多个植物的复合物 40%申请由商业性申办者递交 60%学术研究者提交大部分开展的是小规模的概念