NMDA受体拮抗剂在AD领域的研究.pptVIP

NMDA受体拮抗剂在AD领域的研究 上海交通大学附属第六人民医院 付剑亮 AD的发生是多种机制共同作用的结果 Dominguez E, et al. Taiwan J Obstet Gynecol. 2011 Dec;50(4):415-23. . Song MS, et al. Eur J Neurosci. 2008; 28(10):1989-2002. Weng PH, et al. PLoS One. 2013 Dec 31;8(12):e84059 谷氨酸递质假说 NMDA受体慢性病理性激活，谷氨酸神经元兴奋性毒性 神经炎症假说 小胶质细胞过度激活 其它假说 胆碱能递质假说、代谢异常机制、线粒体假说等 淀粉样蛋白假说 Aβ沉积 Tau蛋白假说 Tau蛋白过度磷酸化 什么是NMDA受体？ N-甲基-D-天门冬氨酸受体； 突触后膜上的离子通道蛋白；一种特殊类型的谷氨酸神经递质离子型受体； NMDA受体可调节神经元的存活，树突轴突结构发育及突触可塑性，可影响神经元回路的形成及学习和记忆等过程 NMDA受体分布 1.Magnusson K R, Brim B L, Das S R. Selective Vulnerabilities of N-methyl-D-aspartate (NMDA) Receptors During Brain Aging[J]. Frontiers in Aging Neuroscience, 2010, 2(2):11.；2. 2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（三）：痴呆的认知和功能评估；3. Grossberg G T. The ABC of Alzheimers disease: behavioral symptoms and their treatment[J]. International Psychogeriatrics, 2002, 14 suppl 1(S1):27-49.；4.蒋萍, 晏勇. 阿尔茨海默病精神行为障碍发病机制研究进展[J]. 神经疾病与精神卫生, 2007, 7(5):387-389.；5.朱丽霞. 治疗阿尔茨海默氏病的胆碱酯酶抑制剂研究进展[J]. 四川生理科学杂志, 2002, 24(2):60-63. 海马与内侧颞叶——记忆受损2 NMDA受体广泛分布于皮质以及海马1 Aβ沉积与神经纤维缠结多分布在边缘系统，也见于蓝斑等皮质下结构4 NMDA受体慢性病理性激活发生在多个脑区 ，导致患者认知与精神行为障碍 后部皮质—视空间与结构能力受损2 额颞叶——语言受损2 新皮质、前额叶皮质、前扣带回——精神症状、激越、异常行为3 边缘系统——情绪5 蓝斑——抑郁5 前额叶皮质：注意执行功能受损2 NR1：8种剪接变体 NR2：A-D亚单位 NR3：A,B亚单位 NR3B表达于运动神经元 NMDA受体结合位点 苯环己哌啶（麻醉致幻剂） 麻醉抗惊厥作用 增加多巴胺释放 影响病毒复制 竞争性递质结合位点 Riluzole：抑制Na+通道激活 ① ② ③ ④ ⑤ ⑥ 亲和性高解离慢 氯胺酮、笑气 NMDA受体激活 学习和记忆的神经生物学基础是突触可塑性，单突触传入通路上给与短串强直刺激，使突触后细胞兴奋，突触后电位出现长达数天乃至数周的振幅增大，这种现象称之为LTP。 NMDA受体和LTP NMDA受体病理性激活与AD相关 1.Lipton S A. Current Drug Targets, 2007, 8(5):-.2.Stuart J Thomas, George T Grossberg. Clinical Interventions in Aging, 2009, 4(default):367-377. 3.Rogawski M A, Wenk G L. Cns Drug Reviews, 2010, 9(3):275-3084. Kodis E J, Choi S, Swanson E, et al. Alzheimers Dementia, 2018 5. Kumar A, Singh A, Ekavali. Pharmacological Reports, 2015, 67(2):195-203.6. Davies P, Koppel J. Dialogues in Clinical Neuroscience, 2009, 11(2):159. 7.Scheltens 2016.Alzheimer’s disease 最新研究：Aβ通过NMDA受体诱导过量Ca2+进入神经元，导致神经元死亡 作者通过研究应用钙调素和基因敲除的药物调节剂培养神经元和AD转基因小鼠证实了AD的主要致病物质——Aβ寡聚体（AβOs）能够通过N-甲基-D-天门