真实世界研究的方法与实践.pdfVIP

真实世界研究的方法与实践 1 从大型研究结果引出的思考 Symplicity HTN-1 是首个肾交感神经消融（ renal sympathetic denervation, RSD ）治疗高血 压的临床研究 [ 1] , 45 例难治性高血压患者接受了 RSD 治疗 , 结果显示术后即刻与术前相比平均诊室血压 降低 , 术后 1 个月显著降低。随后 , 该研究进一步扩大样本量至 153 例 , 随访 2 年结果显示 , 患者血压水 平有明显的下降 [ 2 ] 。最终 3 年的随访结果显示 [ 3 ] , 术后 12 个月、 24 个月、 36 个月 , 患者血压分别降低 27/12 mmHg 、30/13 mmHg 、32/14 mmHg 。术后随访 1 个月、 6 个月、 12 个月、 24 个月、 36 个月时 , 分别有 69% 、81% 、83% 、85% 、93% 的患者收缩压降低 10 mmHg 以上 , 提示部分患者可 能存在延迟起效。 虽然该研究提示 RSD 具有良好的安全性和有效性 , 但是不能排除安慰剂效应和观察者偏 倚 , 因此提出需要进行前瞻性随机临床研究。 为解决 HTN-1 试验设计的局限性 , 2010 年 Symplicity HTN-2 试验采用多中心、前瞻性、随机对 照设计 [ 4 ] , 106 例难治性高血压患者按 1 ∶ 1 比例随机分组 , 一组接受导管消融术和常规降压药物治疗 , 另一组仅接受降压药物治疗。 6 个月随访时 , 与基线血压水平相比 , 手术治疗组血压下降 32/12 mmHg, 药物治疗组血压无明显改变 , 两组间平均血压差为 33/11 mmHg, 存在明显差异。 随后 , 该试验对照组中 35 例患者接受了 RSD 治疗 , 再随访 6 个月后平均收缩压显著下降（ 24 mmHg ）[ 5 ] 。此项随机试验证实 了以前的研究结果 , 但也同样有局限性。第一 , 样本量相对较小。第二 , 随访时间有限。第三 , 继发性高血 压筛查有限 , 患者用药依从性不可控。 第四 , 以诊室血压作为主要观察结果而非 24 小时动态血压监测易产 生测量误差和观察者偏倚。第五 , 顽固性高血压定义和药物治疗不严格。第六 , 患者不设盲故不能排除安 慰剂效应。 基于以上理由 , Symplicity HTN-3 多中心试验于 2011 年开展 [ 6 ] 。该研究为单盲、 随机、对照研究 , 入选 530 名难治性高血压患者 , 随机分为 RSD 组和单纯药物治疗组（按 2 ∶ 1 比例随机分组） , 主要研 究终点指标为术后 6 个月患者诊室收缩压变化 , 次要终点指标是术后 6 个月患者 24 小时血压动态监测的 平均变化 , 主要安全性终点指标是术后 6 个月内主要不良事件发生率。 该试验设有非常严格的入组标准 , 排 除首次动态血压评估平均收缩压 135 mmHg 的患者 , 同时 , 对临床观察人员设盲并应用自动血压计监 测诊室血压。 此外 , 所有随机进入对照组的患者均需接受假手术治疗。 然而 , 出乎意料的是 , 试验没有达到 最初设定的主要终点。尽管没有安全性方面的相关事件发生 , 但受试者的收缩压未曾持续性下降。 这是一个让人意外的结果 , 但底特律医学中心医学博士 Cindy Grines 说： “我认为这个研究结果并 不能终结这种去肾神经支配手术的开展。相反这个试验结果可能仅仅是由于方法学的错误所造成 ”。随机 对照临床试验（ randomized controlled trial, RCT ）是目前公认的治疗性或预防性临床研究方法的金标 准, 用于临床医学研究已有 50 多年的历史。RCT 是将符合要求的研究对象分别分配到试验组和对照