药物晶型的研究讲座.ppt

药物晶型研究; 自然界中的固体化学物质，由于分子结构的构型、构象、分子排列、分子作用力、共晶物质等各种因素影响，存在两种或多种分子排列状态，形成不同的物质存在状态，这种现象被称为“固体化学物质的多晶型现象”。 ; 人们发现药物在临床应用中存在一定的质量和疗效的不稳定现象，而且这种现象在国产和进口同一药物中十分普遍；此外，不同制药企业生产的同一药物品种间或制药企业自身的不同批号药品间的质量和临床疗效差异也非常普遍。通过研究发现影响药物产品质量的重要因素是由于固体化学药物存在多晶型现象。化学药物不同晶型状态物质可以造成生物体吸收的几倍甚至数十倍以上的作用差异，同时稳定性也不相同。 ;晶型药物存在于固体化学药物中，而这种固体化学药物并不局限于口服固体药物(片剂、胶囊、颗粒剂等)，还应该包括各种固体注射制剂类型(如粉针剂等)。所以，对于晶型药物的研究范围应涵盖所有最终以固体形式作为药品产品形式的各类药物品种。 ; 晶型药物可以由一种或多种物质组成，可以是手性或非手性化学物质，化学药物的分子构象可以发生变化，可以存在不同的分子内和分子间作用力(例如：氢键、盐键、配位键、范德华力等)。 ; 每种化学物质均存在不同的理化性质。当我们研究的化学药物对象具有以下情况时，需要注意该药物可能存在多晶型问题： 1．药物分子对于各种常用有机溶剂溶解度较差时； 2．药物分子骨架柔性较大而易于形成多构象时 3．药物分子存在长侧链柔性较大的取代基时 4．药物分子骨架构象稳定且含有较小或较少的极性基团时 5．药物分子中不存在手性碳原子或存在多个手性碳原子时 6．药物是以盐类或配位形成药物基本组成单元时 7．药物样品异吸湿时等。;1．固体物质的化学成分(单一成分、混合成分及含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量)； 2．固体物质的分子结构(构型，构象)； 3．固体物质的晶体学参数(晶系，晶胞参数，对称元素)； 4．固体物质分子排列规律及周期性(全局有序状态，部分有序状态，全局无序状态)； 5．固体物质分子内与分子间的作用力(氢???，盐键，配位键)等。 ;1．相同化学药物，在相同的重结晶溶剂条件下，由于结晶时的温度参数变化而产生不同的晶型固体物质。 2．相同化学药物，在相同的重结晶溶剂条件下，由于结晶时的压力参数变化而产生不同的晶型固体物质。 3．相同化学药物，在相同的重结晶溶剂与温度条件下，由于使用晶体生长时间参数变化而产生不同的晶型固体物质。; 4．相同化学药物，在相同的重结晶溶剂与温度条件下，由于使用晶体生长溶剂参数变化而产生不同的晶型固体物质。 5．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有的结晶溶剂种类与数量参数变化而产生不同的晶型固体物质。 6．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有的结晶水数量与位置参数变化而产生不同的晶型固体物质。; 7．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有的药物分子立体手性参数变化而产生不同的晶型固体物质。 8．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有的药物分子自身构象参数变化而产生不同的晶型固体物质。;9．相同化学药物，在与各种有机酸或无机酸成盐时，由于晶体中所含有盐种类不同、成盐数量与盐键等参数变化而产生不同的晶型固体物质。 10．相同化学药物，在与不同金属元素络合时，由于晶体中所含有的金属元素种类不同、金属络合配位键数不同等参数变化而产生不同的晶型固体物质等。 ;五、固体化学药物晶型分类; 4 药物分子成盐产生的多晶型现象 成盐是增加和改善固体化学药物溶解性质的一种国际通用方法，但成盐可以形成药物的多晶型现象。 5 药物分子与金属离子形成配合物产生的多晶型现象 产生的原因包括金属离子价位的变化和配位金属种类的变化。; 一般来说，药物晶型状态的溶解度与晶型的稳定性有密切关系，不稳定状态物质晶型的溶解度较高，溶解速率快，物质的熵值高，熔点低。但是对于不稳定状态的晶型物质，由于易于发生晶型的变化，不利于药物的保存。临床应用的药物需具备一定的晶型稳定性。 当不同晶型物质间熔点值差异较大时，亚稳定型可以向稳定型转变。; 稳定晶型较亚稳定晶型具有更高的熔点及更小的溶解度。在实际药物研发过程中，为了使药物的质量稳定，需要使用状态稳定的药物晶型；而对于多数药物更希望能有更大的溶解度，以保证药物发挥良好的治疗作用。因此，药物晶型的稳定性与药物溶解度之间形成了相互制约的矛盾，把握二者之间的关系是研发过程的重要内容。; 临床应用的药物，对晶型的要求是多方面的，主要包括药物的稳定性，吸收特征，药效作用，毒性作用等。; 在化学药物的分离纯化过程中，药物分子与溶剂分子容