SGLT2抑制剂的作用机制与及临床应用.pptx

SGLT2抑制剂的作用机制与及临床应 尿 病 概 述各类口服降糖药简介目 录CONTENTSSGLT2抑制剂的作用机制SGLT2抑制剂的临床应用01糖尿病概述正常糖代谢过程食物消化、吸收分解代谢 （糖酵解）H2O,CO2,ATP（糖原）血糖合成代谢 胰岛素对糖代谢的作用：促进葡萄糖的氧化促进葡萄糖进入细胞内；促进葡萄糖磷酸化；促进糖原合成；抑制糖异生（糖异生） 甘油、脂肪酸、氨基酸等其他代谢物质 糖尿病定义多种病因导致胰岛素分泌和/或作用缺陷，以慢性高血糖为特征，同时伴有碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的代谢性疾病。IR胰岛素抵抗b-细胞功能异常?2型糖尿病病理机制遗传易感性,肥胖, 生活方式T2DM胰岛素抵抗IR肝脏肌肉组织脂肪组织? 葡萄糖异生 ? 葡萄糖摄取? 葡萄糖摄取高血糖胰岛素抵抗– 降低胰岛素效应胰岛素抵抗慢性高血糖循环FFA↑Ins过度分泌糖毒性脂毒性?-细胞功能衰竭机制?-细胞功能衰竭02各类口服降糖药简介SGLT-2抑制剂GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂：格列奈类2010胰岛素类似物2004α-糖苷酶抑制剂格列美脲1998DNA技术生物合成人胰岛胍类格列本脲1995磺脲类1980发现胰岛素19791966195519291921糖尿病治疗药物学上的里程碑 8磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂双胍类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂SGLT2抑制剂非促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂口服降糖药的分类中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.9噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解双胍类 (二甲双胍)增加骨骼肌和脂肪组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加格列奈类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加2型糖尿病降糖药物的作用靶点DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4酶，从而升高内源性GLP-1水平SGLT2抑制剂：作用靶点？11α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收胰岛β细胞胰岛α细胞“八重奏”发病机制，独缺肾脏靶点的治疗手段AGI磺脲类药物肠促胰素反应减低脂解作用增强胰岛素分泌受损二甲双胍肠促胰岛素DPP-4 抑制剂高血糖？胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加二甲双胍肝糖生成增多肌肉组织葡萄糖摄取减少二甲双胍噻唑烷二酮类药物神经递质功能障碍GLP-1 RA 促进饱感、降低食欲类 别作 用 机 制降 低 HbA1C优 点缺 点双胍类激活AMPK,改善胰岛素抵抗,减少肝糖输出1.0-1.5%价格便宜、降低体重、单用无低血糖、降低心血管危险因素胃肠道副作用，维生素B12缺乏，乳酸酸中毒磺脲类促进β细胞分泌胰岛素1.0-1.5%价格较便宜、降糖效果好低血糖、体重增加、继发性失效格列奈类促进β细胞分泌胰岛素0.5-1.5%起效快、低血糖较磺脲类少一天3次服用噻唑烷二酮类激活PPAR-γ,增加胰岛素敏感性0.7-1.0%单用无低血糖、改善血脂谱水钠潴留、体重增加、骨质疏松等α糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收0.5-0.8%单用无低血糖、改善餐后血糖波动、对体重无影响胃肠道副作用，一天3次服用DPP-4抑制剂抑制DPP-4酶，增加肠促胰岛素0.4-0.9%单用无低血糖、耐受性好价格较贵、降糖效果稍差SGLT2抑制剂？？？？？？？？5003SGLT2抑制剂的作用机制肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余～0g/天葡萄糖输入~250 g/d:饮食摄入~180 g/d葡萄糖生成~70 g/d糖异生 (肝脏, 肾脏)肝糖原分解 (肝脏)葡萄糖利用~250 g/d:大脑 ~125 g/d肾脏 ~25 g/d身体的其他部分~100 g/d葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖的滤过~180 g/d葡萄糖的重吸收 ~180 g/d肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，当超过肾糖阈时，过量的葡萄糖从尿中排出饱和阈排泄阈过滤的葡萄糖重吸收的葡萄糖开始出现糖尿3没有排泄排泄的葡萄糖葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比肾糖阈：是指随着血糖逐渐升高，尿中开始出现葡萄糖，此时的血糖浓度即为肾糖阈（约10.0mmol/L）。2葡萄糖的过滤率/重吸收率 / 排泄率 (mmol/min)斜偏葡萄糖的最大转运值(TmG)10mmol/L血糖08.313.325mg/dL149.6239.6450.50SGLT2特异性高、选择性高，是肾脏最重要的葡萄糖转运体SGLT1SGLT2部位肠道，肾脏(S3)肾脏(S1， S2)肾脏内的功能重吸收任何未被SGLT2重吸收的葡萄糖负责肾脏葡萄糖重吸收的主要转运体糖特异性葡萄糖或半乳糖*葡萄糖葡萄糖亲和力高Km=0.5 mM低Km=2 mM葡萄糖转运能力低高*