第二篇GMP管理技术验证.ppt

第二篇 GMP;验证是药品GMP发展过程中的里程碑;1976年6月1日美国FDA发布的“大容量注射剂GMP规程(草案)”，是对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。首次将验证以文件的形式载入GMP史册。实践证明，验证使GMP的实施水平跃上一个新的台阶，是GMP发展史上新的里程碑。;验证的由来;1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达到405 个病例。污染菌为欧文氏菌或阴沟肠??菌。 1972年，英国德旺波特医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。;1976年据美国会计总局的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP(Large Volume Paremteral，大容量注射剂)产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。;频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查。;调查的内容涉及以下各个方面： ①水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统水系统，灭菌冷却水系统； ②厂房及空调净化系统； ③灭菌柜的设计、结构及运行管理； ④产品的最终灭菌； ⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用; ⑥与产品质量相关的公用设备； ⑦仪表、仪器及实验室管理; ⑧注射剂生产作业及质量控制的全过程;调查的结果表明， 与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场， 而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。 FDA从调查的事实清楚地看出，输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关键在工艺过程。 ;FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。 从质量管理是系统工程的观念出发，FDA 当时认为有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。 ;验证的概念及其分类 ;§1 验证的概念及其分类;内涵;内涵;二??验证的原则 ;根据对这种关系的理解确立出设备验证的三个原则，即： ①明确验证的依据，要按照《药品生产质量管理规范》、产品标准、用户需求标准和制药工艺等要求制定验证方案； ②明确验证的严肃性，规定了验证方案的审批程序和实施步骤的要求； ③明确制造方在验证中的义务和积极配合使用方完成制药机械（设备）验证的要求。 ;三、验证的目的;四、验证的范围 ;五、验证分类;前验证： 前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。 前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方。 ;同步验证： 在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动 。 同步验证实际是在特殊监控条件下的试生产，可以同时获得两方面的结果：一是合格的产品；二是验证的结果，即“工艺重现性及可靠性”的证据。 ;回顾性验证： 以历史数据的统计和分析为基础，旨在证实正式生产的工艺条件适用性的验证 。 同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证所依托的积累的资料比较丰富；从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好。 ;再验证： 系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种类型： ①药监部门或法规要求的强制性再验证； ②发生变更时的“改变”性再验证； ③每隔一段时间进行的“定期”再验证。;2、按验证对象分类： 厂房设施的验证 生产设备验证 质控部门及计量部门验证 生产过程（工序）验证 产品验证;1）、设备验证： 所有的生产、包装、实验和研发设备，包括与生产直接相关的公用系统和计算机系统。 一般包括四个阶段: 设计确认 (DQ): 厂房设施，公用系统，设备和工艺的设计