血管增生疾病.pptxVIP

第一节 血管增生和血管增生性疾病 一、血管增生的概念 ： ☆从已存在的毛细血管网上大量生成新生血管的过程 ☆在创伤和外周循环闭塞情况下具有恢复血供和促进 伤口愈合的积极作用 ☆肿瘤和血管增生性眼病等疾病的主要病理特征之一 ; ☆ 以血管增生为靶点正成为治疗恶性肿瘤和其他血 管增生性疾病的研究热点 ☆ 血管生成是一个复杂的过程，包括选择性降解血 管基膜和周围的细胞外基质、内皮细胞增殖和迁 移、最后形成毛细血管芽。 ; 二、血管增生性疾病 肿瘤 ? 血管增生与肿瘤生长 ☆实体性肿瘤的生长依赖于血管增生 ☆新生血管长入前呈线性增长（血管前期或浸润前期） ☆新生血管长入肿瘤即呈指数生长（肿瘤血管期） ; ☆新生血管长入不仅提供肿瘤生长需要的营养物质和 氧气以及带走代谢废物，还为肿瘤细胞提供生长因 子如FGF-1和FGF-2等 ☆机械性阻断或应用血管增生抑制剂剥夺肿瘤的血供 显著抑制甚至完全阻止肿瘤的生长 ; 血管增生与肿瘤转移 ☆血管生成不仅是肿瘤生长所必需，而且还是肿瘤细 胞发生转移所需要 ☆新生毛细血管的内皮细胞能分泌胶原酶和组织纤溶 酶原激活物，促进基质降解，便于肿瘤细胞脱落进 入血管和向邻近基质扩散 ☆血管前期，循环中极少有肿瘤细胞，但在肿瘤血管 化后，肿瘤细胞才持续出现在循环中 ; 新生血管性眼病 ☆ 眼表新生血管性病变 全球1000万，中国100万 ☆ 糖尿病性视网膜病变 美国有糖尿病患者近两千万人，糖尿病史超过十 年者约50%并发视网膜病 ☆新生血管性眼病已成为西方国家致盲的首位因素;☆ 糖尿病性视网膜病变 ;☆角膜新生血管 正常角膜无血管，病理状态下，毛细血管会从角膜 缘血管网侵入角膜，引起角膜新生血管 原因：佩戴角膜接触镜、眼外伤和既往手术史、感 染性和免疫性眼病、碱烧伤等 新生血管对感染的消除、创伤的愈合、抑制免疫反 应介导的角膜溶解等有一定作用，但结构脆弱，易 渗透，常由于出血渗出及继发的纤维化等导致失明 ;☆虹膜新生血??? 虹膜新生血管并非虹膜的原发病，它通常继发于许 多眼其他部位的疾病和全身性疾病 主要的病因有视网膜中央静脉阻塞和糖尿病 导致失明和眼球摘除的常见原因 在美国，每年约有12%-15%的眼球摘除病例是由于 虹膜新生血管引起的失明和疼痛所致 ; 第二节 血管增生的分子机制 一、新生血管形成的平衡假说;※根据这一理论，抑制新生血管的策略有： ◇拮抗血管生成刺激因子 ◇应用血管生成抑制因子 以纠正病理性平衡失调;※拮抗血管生成刺激因子 ◇拮抗血管增生刺激因子主要围绕对VEGF的阻断 ◇中和VEGF的单克隆抗体已进入临床II/III期试验 ◇ 獒合VEGF受体2的单克隆抗体进入临床I期试验 ◇VEGF抗体、VEGF受体的螯合蛋白及反义寡核苷酸 显著抑制视网膜和虹膜血管增生 ◇存在问题：只阻断VEGF的作用仅能部分抑制肿瘤 和血管增生性眼病的血管新生；阻断VEGF的正常 生理作用 ;※应用血管生成抑制因子 目前国外有300多种抑制血管增生的药物处于临床试验的不同阶段，这类药物大致可以分为5大类： （1）抑制基底膜降解的药物； （2）直接抑制内皮细胞的药物； （3）抑制血管生长因子活化的药物； （4）抑制内皮细胞特异性整合素/生存信号的 药物； （5）其他机理不明但有抗血管增生作用的药物 ;※作用于血管内皮细胞的内源性抑制因子是研发焦点： ◇作用于血管内皮细胞，副作用小，不会产生抗药性 ◇仅作用于增殖的血管内皮细胞，抑制新生血管，对 已有正常血管无影响 ◇研究最早的两个内源性血管增生抑制因子： Angiostatin、Endostatin成功用于肿瘤生长抑制 的实验研究，FDA于1999年批准进行治疗实体瘤I期 临床试验（EntraMed 公司） ◇James Watson 预言人类将在两年内治愈癌症 ;※ Endostatin作用受到质疑： ◇两个独立的课题组将Endostatin基因导入小鼠体内， 在体内得到了高表达，但高表达的Endostatin既未 能阻断血管增生也未能抑制肿瘤生长 ◇在美国已进行的不到200例病人中至今无一例治愈或 效果显著的报告 ，临床试验结果不理想 ◇美国FDA取消了扩大Endostatin临床试验例数