南中医药化第五章镇静催眠药.ppt

. 脂水分配系数与吸收 5位双取代基的总碳数 总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用 起效快的结构特点 碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。 Thiopental Sodium 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 针尖麻醉 代谢与药物持续作用时间 易代谢 ? 药物作用时间短 不易代谢 ? 药物作用时间长 不易氧化可长效 5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收 短效巴比妥的结构特点 5位取代基为支链 或不饱和 时，代谢迅速， 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短 法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症 自2001-04-09起，暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症 苯巴比妥用于癫痫的疗效 无争议 但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症 苯巴比妥　Phenobarbital am(yl) = 苯基 结构与命名 5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 5-Ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione  1 3 5 添加氢（Added Hydrogen） 5-Ethyl-5- phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione 1 3 5 添加氢的定义 5-Ethyl-5- phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个） 由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面 1 3 5 定位氢VS添加氢 应用 格式 添加氢 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢之一，不是结构位置上的那一个 由定位号、H、圆括号，接在结构特征定位号的后 定位氢 确定环上饱和元素位置，可指示主要功能基 由定位号和H置于环系之前 2,4,6-(1H,3H,5H) 嘧啶三酮 1-甲基-5-苯基- 7-氯- 1,3-二氢-2H-1,4- 苯并二氮杂卓-2-酮 发现 巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 用于临床 2500种巴比妥类化合物被合成和研究 约50种在市面上销售 合成 反向合成法 典型反应法 巴比妥类药物的合成通法 丙二酸二乙酯的合成方法 理化性质 1，酸性 2，水解性 1 3 5 针对4、5位水解的研究 拼入四氢噁唑环，体内代谢中可除去 重新得到4、5双键而发挥疗效。 噁唑仑、卤噁唑仑、美沙唑仑 药物代谢 在肝脏进行 N-1去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出 奥沙西泮（Oxazepam） 去甲羟安定 1、结构：安定体内代谢产物：1-去甲基，3-OH 2、用途：抗焦虑，毒性较安定小，癫痫小发作和大发作。 Oxazepam的由来 替马西泮 Oxazepam的作用 很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心，具旋光 右旋体的作用 左旋体 代谢物研究发现的药物 奥沙西泮 替马西泮 劳拉西泮 奥沙西泮 如何鉴别？ 和地西泮如何区分？ 苯二氮卓类药物的构效关系 七元亚胺内酰胺环 为活性必需 长链烃基取代可延长作用 4,5位双键被饱和 或并入四氢噁唑环 增加镇静和抗抑郁作用 引入吸电子基团(NO2) 明显增强活性 引入吸电子基团(F) 明显增强活性 代谢产物也可作为临床用药。右旋强于左旋 第二节 非苯二氮卓类 为新型催眠药, 能选择性作用于受体, 不影响正常睡眠结构, 甚至能够改善病人睡眠结构。由于其受体专一性高, 所以在治疗剂量内, 通常不产生失眠反弹和戒断反应。 已批准上市的药物有唑仑坦、扎来普隆和佐匹克隆。 第三节　抗癫痫药　 Antiepileptics 癫痫病理 大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 主要有以下的症状： 1、癫痫的大发作：有头晕、胃部不适。突然意识丧失、倒地、头后仰、肢体强直，全身肌肉有节律性抽动、常咬破舌头、口吐白沫、可伴有大小便失禁，一般持续1-3分钟。 2、癫痫的小发作：痴痫小发作又称失神发作，典型的表现为病人有短暂意识丧失，大多数意识完全丧失，偶尔意识障碍较浅，对周围有所了解