第九章 发育毒性与致畸作用 PPT精品课件.pptVIP

引起父源性出生缺陷的因素主要有： 遗传缺陷 有出生缺陷的男性，其后代出现出生缺陷的机率是正常人群 的2倍，甚至高于母亲有出生缺陷的后代，其中患与父亲相同缺 陷的危险性是正常人群的7倍。 年龄因素 20 ~ 24岁的父亲所生的后代，与25 ~ 29岁的父亲所生的后代 相比更容易得腹裂畸形，现患比（PR）1.47，40岁以上父亲所生 的后代患13号染色体三体症较少（PR 0.40），但患乳腺癌的机 率增加（OR 1.9）。 外界暴露因素 包括职业和环境暴露、化疗和放疗、其它药物以及饮酒、抽 烟等不良嗜好。 一、基因突变与染色体畸变 二、干扰基因表达 三、细胞损伤与死亡 四、干扰细胞-细胞交互作用 五、通过胎盘毒性引起发育毒性 六、干扰母体稳态 第三节 致畸（发育毒性）作用机制 各种发育相关基因都可能成为某些发育毒物的靶。 诱变剂往往有潜在致畸性，如电离辐射、烷化剂、亚硝酸盐、多数致癌物可引起基因突变和染色体畸变，也有致畸作用。 电离辐射，病毒以及能引起染色体畸变的某些化学毒物都有致畸作用。 环磷酰胺（cyclophosphamide, CP） 烷化剂，典型的发育毒物，常作为动物致畸试验的阳性对照，其致畸作用机制研究得比较充分。 妊娠第13天的大鼠胚胎羊膜内注入CP及其两个代谢活化的致畸性产物PM或AC后，CP和AC引起了脑积水、露眼、腭裂、小领畸形、脐疝、尾部和肢部缺陷；而PM仅仅引起脑积水，尾部和肢部缺陷。 一、基因突变与染色体畸变 发育相关基因的表达受到干扰，也可以影响基因的功能，引起包括畸形在内的各种发育异常。 在培养的小鼠胚胎中用反义寡核苷酸探针抑制原癌基因Wnt-1或Wnt-3a的表达，都可产生中脑和后脑，或中脑、后脑和脊髓的畸形。 敲除Wnt-1基因，小鼠产生的中脑和后脑畸形。 向小鼠胚胎中加入鸡的β-肌动蛋白启动子时，Hox-1.1基因表达，并产生多种颅脸部和颈椎的畸形。 表观遗传学改变，也可以影响胚胎的发育。 人工合成的非甾体激素己烯雌酚（DES）是典型的内分泌干扰物，可引起人和啮齿动物生殖道发育异常和子代肿瘤易感性增加， DNA甲基化就是其作用机制之一。 二、干扰基因表达 不同动物的不同组织在发育过程中都存在细胞死亡。 细胞凋亡与胚胎发育 高温、电离辐射、化学致畸物、病毒感染等可以通过不同机制影响细胞凋亡，干扰正常发育，引起胚胎畸形。 通过提高胚胎发育过程中细胞凋亡的正常水平而引起畸形。 反应停可以诱导胚胎细胞凋亡，并能通过抑制胰岛素样生长因子1及纤维母细胞生长因子的基因复制而阻止其表达，从而抑制血管生成，导致胎儿畸形。 一些致畸物可以通过氧化损伤和DNA断裂，引起细胞周期阻断,从而导致畸形。如用环磷酰胺处理妊娠第10天的大鼠，引起胚胎的S期阻断，在细胞迅速增殖的区域观察到细胞死亡。 三、细胞损伤与死亡 细胞-细胞间的相互作用主要通过细胞通讯来实现。 细胞通讯在胚胎发育尤其是组织器官发生过程中有十分重要的作用。 细胞通讯受到破坏就可以影响正常的细胞生物学过程，引起畸形或其他发育毒性。 目前已证实多种致畸物，如灭蚊灵、杀鼠灵、苯巴比妥、氯丙嗪、二苯乙内酰脲、多种烷基乙（撑）二醇醚和乙醇等，可以抑制细胞缝隙连接通讯。 反应停的代谢活化产物引起胚胎细胞的粘连受体下调，阻碍发育过程中细胞与细胞和细胞与基质之间的相互作用，干扰了细胞之间的通讯从而导致肢芽结构异常。 四、干扰细胞-细胞交互作用 Gene transcription Cell proliferation Cell survival Cell death Cell differentiation Cell function Cell motility Immune responses FUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION 已知对卵黄囊或绒（毛）膜尿囊胎盘有毒性的毒物至少有46种，包括镉（Cd）、砷、汞、香烟烟雾、乙醇、可卡因、内毒素和水杨酸钠等。 Cd在妊娠中晚期通过胎盘毒性（引起坏死和血流减少）和抑制对营养物质的传送导致发育毒性。 实验发现，在妊娠晚期大鼠体内注入Cd造成胎儿死亡，但几乎没有镉进入胎儿体内，而是在10 h内产生子宫胎盘血流减少，发生胎儿死亡。 联合给予Zn可以改善Cd的发育毒性。 五、通过胎盘毒性引起发育毒性 某些化学物只有在出现母体毒性时才引起发育毒性，或在出现母体毒性时，发育毒性明显增加，说明它们的发育毒性及致畸作用是通过干扰母体稳态而实现的。 孕妇缺乏代谢前体或基质也是致畸机制之一。如营养素的缺乏。 环境内分泌干扰物可以影响内源性激素水平，改变母体内环境的稳态，引起发育毒性，如干扰妊娠，引起流产等，有的还可引起