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5/26/2020 PARP 抑制剂抗肿瘤机制和耐药机制研究 PARP 抑制剂抗肿瘤机制和耐药机制研究 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly （ADP-ribose ）polymerase,PARP ）抑制剂 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly （ADP-ribose ）polymerase,PARP ）抑制剂 是基于协同致死作用的新型小分子靶向药物。目前已有 4 个 PARP 抑制剂先后获 是基于协同致死作用的新型小分子靶向药物。目前已有 4 个 PARP 抑制剂先后获 批上市,在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等治疗中取得巨大成功,在抗肿瘤领域占有重 批上市,在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等治疗中取得巨大成功,在抗肿瘤领域占有重 要地位。 要地位。 然而,PARP 抑制剂的抗肿瘤机制尚未完全阐明,如 PARP1-DNA 捕获理论 然而,PARP 抑制剂的抗肿瘤机制尚未完全阐明,如 PARP1-DNA 捕获理论 （PARP1-DNA trapping）存在争议 ;同时肿瘤对 PARP 抑制剂将不可避免地产生耐 （PARP1-DNA trapping）存在争议 ;同时肿瘤对 PARP 抑制剂将不可避免地产生耐 药性,从而导致治疗失败, 目前对其耐药特性和机制仍缺乏全面了解。因此,本课 药性,从而导致治疗失败, 目前对其耐药特性和机制仍缺乏全面了解。因此,本课 题系统地研究了 PARP 抑制剂的抗肿瘤作用机制,阐明了决定 PARP 抑制剂药效的 题系统地研究了 PARP 抑制剂的抗肿瘤作用机制,阐明了决定 PARP 抑制剂药效的 关键因素,开发了更有效的高通量分子筛选模型。 关键因素,开发了更有效的高通量分子筛选模型。 同时,对 BRCA2 缺陷胰腺癌 Capan-1 细胞的 PARP 抑制剂耐药机制进行了研究, 同时,对 BRCA2 缺陷胰腺癌 Capan-1 细胞的 PARP 抑制剂耐药机制进行了研究, 发现了BRCA2 内含子新突变和凋亡耐受的耐药新机制,为PARP 抑制剂的临床开发 发现了BRCA2 内含子新突变和凋亡耐受的耐药新机制,为PARP 抑制剂的临床开发 与应用、耐药克服和预防提供了新的思路。在抗肿瘤机制研究方面 ,对决定 PARP 与应用、耐药克服和预防提供了新的思路。在抗肿瘤机制研究方面 ,对决定 PARP 抑制剂药效的关键因素进行了探索,阐明了细胞杀伤作用、PARP1-DNA 捕获强度、 抑制剂药效的关键因素进行了探索,阐明了细胞杀伤作用、PARP1-DNA 捕获强度、 酶活抑制能力三者之间的关系。 酶活抑制能力三者之间的关系。 首先,发现了PARP 抑制剂的PARP1-DNA 捕获强度与其细胞毒性的相关性不强。 首先,发现了PARP 抑制剂的PARP1-DNA 捕获强度与其细胞毒性的相关性不强。 采取三种不同策略,包括不同 PARP 抑制剂同一浓度、同一 PARP 抑制剂不同浓度 采取三种不同策略,包括不同 PARP 抑制剂同一浓度、同一 PARP 抑制剂不同浓度 以及不同PARP 抑制剂的 ICsub50/sub条件下,进行 PARP1-DNA 捕获与细胞毒 以及不同PARP 抑制剂的 ICsub50/sub条件下,进行 PARP1-DNA 捕获与细胞毒 性的相关性研究,均发现 PARP 抑制剂的细胞毒性不取决于 PARP1-DNA 捕获强度。 性的相关性研究,均发现 PARP 抑制剂的细胞毒性不取决于 PARP1-DNA 捕获强度。 其次,发现 PARP 抑制剂细胞毒性依赖于细胞内 PARP 酶活性。我们构建了尤 其次,发现 PARP