PARP抑制剂深度盘点.pdf

5/26/2020 Science 《科学》癌症特刊—PARP 抑制剂深度盘点 Science 《科学》癌症特刊—PARP 抑制剂深度盘点 0 0 作者：佚名 来源：药明康德 我要评论 作者：佚名 来源：药明康德 我要评论 2017/3/29 2017/3/29 Tags: 癌症 PARP 抑制剂 Tags: 癌症 PARP 抑制剂 PARP 抑制剂是一种靶向聚 ADP 核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症疗 PARP 抑制剂是一种靶向聚 ADP 核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症疗 法。它是第一种成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 概念获得批准在 临床使用的抗癌药 法。它是第一种成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 概念获得批准在 临床使用的抗癌药 物。它的原理不难理解 ：携带 BRCA1 或 BRCA2 种系基因突变 (germline mutation)的癌症 物。它的原理不难理解 ：携带 BRCA1 或 BRCA2 种系基因突变 (germline mutation)的癌症 患者体内的肿瘤携带着特定的 DNA 修复缺陷 ，因此对同样能阻碍 DNA 修复的 PARP 抑制剂 患者体内的肿瘤携带着特定的 DNA 修复缺陷 ，因此对同样能阻碍 DNA 修复的 PARP 抑制剂 尤其敏感。由于这一特性 ，PARP 抑制剂的疗效有望拓展到其它携带着同样 DNA 修复缺陷的 尤其敏感。由于这一特性 ，PARP 抑制剂的疗效有望拓展到其它携带着同样 DNA 修复缺陷的 肿瘤。为此，对 PARP 抑制剂的研发已经成为抗癌领域的一个热点。 肿瘤。为此，对 PARP 抑制剂的研发已经成为抗癌领域的一个热点。 PARP抑制剂的作用机制 PARP抑制剂的作用机制 合成致死简单来讲指的是，当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡，而这 合成致死简单来讲指的是，当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡，而这 两种基因／蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。 PARP1 的作用是通过与 DNA 损 两种基因／蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。 PARP1 的作用是通过与 DNA 损 伤位点相结合 (大多为单链 DNA 断裂) 并且催化多聚 ADP 核糖链在蛋白底物上的合成。通 伤位点相结合 (大多为单链 DNA 断裂) 并且催化多聚 ADP 核糖链在蛋白底物上的合成。通 过这个催化作用，PARP1 能够募集其它 DNA 修复蛋白到损伤位点共同修复 DNA 损伤。PA 过这个催化作用，PARP1 能够募集其它 DNA 修复蛋白到损伤位点共同修复 DNA 损伤。PA RP 抑制剂通过与 PARP1 或 PARP2 催化位点的结合 ，导致 PARP 蛋白无法从 DNA 损伤位 RP 抑制剂通过与 PARP1 或 PA