手性药物及中间体的发展现状及趋势.pdf

手性药物及中间体的发展现状及趋势 手性药物及中间体的发展现状及趋势 刘庆彬 (河北师范大学化学化工研究所，石家庄050091) 1． 手性药物及中间体发展起因及意义 在生命的产生和进化过程中，造成了生物体内的蛋白质，核酸, 酶和细胞表面受体具有特定的手性结构， 因此生物体对不同立体手性分子具有不同的生理和化学反应，从而导致光学活性不同的手性分子具有不同 的药理和毒理作用。最著名的例子是20世纪50年代中期，欧洲的反应停事件，反应停（沙利度胺 Thalidomide）作为镇静剂，用于减轻孕妇清晨呕吐，结果导致产生1.2万海豹畸形儿的悲剧。后来研究表 明只有R－沙利度胺具有镇静作用，S－沙利度胺具有至畸作用。大多数手性药物中不同的光学异构体具有 不同的药理和毒理作用，如：L－多巴（L－dopa）是治疗帕金森的药物，而D－多巴却有严重的副作用。β －受体阻断剂普萘洛尔S－体的活性是R－体的98倍。左旋西替利嗪的抗过敏活性是混旋体二倍。其右旋体 没有活性且有副作用。不仅医药如此，农药，除草剂，植物生长调节剂，甜味剂和香料都表现出不同的手 性识别，如甜冬素的右旋体具有甜味，其左旋体具有苦味。柠檬烯的左旋体为柠檬味，其右旋体为橘子 味。除草剂Metolachlor四种异构体中只有两种异构体有活性。鉴于不同的光学活性的手性分子具有如此大 的差异，1984年荷兰药理学家Ariens极力倡导手性药物以单一对映体上市，他的观点得到药物部门的重 视，欧洲，日本和美国的药政部门相继做出了相应的管理规定，如美国FDA1992年5月规定：手性药物以单 一对映体的形式能更好的控制病情，简化剂量－效应关系。虽然不排除以消旋体申请药物，但要分离对应 体，分别进行实验，说明手性药物中所含单一对映体的药理，毒性和临床效果。否则对映体有可能作为 50％的杂质对待，难以批准。自此之后，手性药物的市场一直保持快速增长的态势，手性药物的研发已成 为当今世界新药研发的发展方向和热点领域。从而也带动了手性中间体的发展。 2． 目前手性药物及中间体的市场状况 自1992年以来，手性药物的市场一直保持快速增长的趋势。1995年全球手性药物的销售额为557亿美元，比 1994年增长23%，占世界药品销售额22%。1996年为729亿美元，增长30.9%，1998年为994亿美元，占药品市 场总额30%。1999年超过1千亿美元为1150亿美元，1995-1999年5年内全球单一光学活性体的手性药物销售 额翻了一翻。2003年达到1460亿美元并以8%年增长速度增长。据统计在2003年世界十大销售的药物中，以 单一光学活性体销售的手性药物就有六个（表1）。 除此之外，全球新上市的药物中, 手性药物也呈现明显上升趋势；1990-1993年共批准36个, 平均每年为9 个，1994年26个，1996年为29个。1998-1999年上市的手性药物占上市药物50%以上。目前正在开发的1200 种药物中, 手性化合物为820种，单一光学活性体为620个，而处于Ⅱ/Ⅲ临床的实验药物中, 80%是单一光 file:///E|/世界五百强企业绝密文件请勿外传/手性药物及中间体的发展现状及趋势.txt [2016/11/8 13:58:34] 学活性体。专家预测到2005年全球上市的化学合成新药有60%的为单一光学活性体。从以上分析看出手性药 物的时代已经来临。从而也促进了手性中间体和手性技术的迅速发展。 2002年手性化合物的市场为70亿美元，55%使用传统技术（手性源和拆分）获得的。35%使用化学催化生产 的。10%是生物催化获得的。预计2004年手性化合物的销售额可达85.7亿美元。2005年可达到95亿美元，但 所用的手性技术变化不大。49%来源于手性源和拆分；36%来源于化学催化；16%来源于生物催化。2009年手 性工业的市场可达到149.4亿美元，年增长为11.4%。所用的手性技术变化为41%来源于手性源和拆分；36% 来源于化学催化；22%来源于生物催化。传统技术仍然占有重要地位。但这和目前化学家研究兴趣形成鲜明 的对照。具CA统计1994年与手性技术相关的论文为1300篇到2003年达到4400篇。在这10年发表的24000与手 性技术相关的研究论文中；72% 表1 2003年全球十大畅销药物 商品名 销售额 成分 活性体 用途（亿美元） Lipitor 10