1药物化学-药物设计的基本原理和方法复习课件.ppt

* 五 硬药 硬药与软药相反，是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或肾被排泄的药物，需经过多步氧化或其他反应而失活的药物。 20世纪70年代，Ariens提出硬药机理，即设计一类在体内不能代谢或极少代谢的 药物，避免生成有毒的代谢物，使其基本以原药的形式排出。 硬药可以解决药物代谢产生毒性产物的问题，因此使用安全。 但在实际的药物开发中，由于体内酶的作用很强，使得开发成功的硬药数量非常有限。只有亲水或疏水性极强的化合物，或由于功能基的位阻较大，不易代谢的化合物，才符合硬药的定义。 ., * 六 孪药(Twin drug) 两个相同或不同的药物通过共价键连结，成新的药物，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。 通过拼合原理设计的孪药是一类特殊的前药。 另一类则与共价键相连，两个药物作用于不同的位点，产生新的更强的药物。 ., * 七 用定量构效关系方法优化先导化合物 20世纪60年代开始，定量构效关系研究作为药物化学的新的分支开始发展起来，在药物设计中的地位越来越重要，现已成为发现和优化先导化合物的常用手段。 ., * 第四节 药物的结构与药效关系 简称构效关系 药物从给药到产生药效：三个阶段： 药剂相 药物动力相 药效相 药物的结构对每一相都产生重要的影响，理想的药物应具有 安全性，有效性，可控性， 这些由药物的化学结构决定。 ., * 一 药物产生作用的主要因素 分类： 结构非特异性药物： 药理作用与结构类型关系较少。药理作用主要来源于简单的理化性质。-与化学结构关系不大，当结构有所改变时，活性并无大的变化。 结构特异性药物： 药物小分子与生物大分子有效结合，在立体空间上互补，电荷分布上匹配，引起构象改变，促发生化反应。作用靶点是不同的受体（酶、蛋白），其活性除与药物分子的理化性质相关外，主要还与药物分子与受体的相互作用和相互匹配有关，化学结构稍加变化，会直接影响其药效学性质。 ., * 早期研究发现，相同作用类型的药物的化学结构具有相同的部分，这部分结构称为“药效团”， 目前广义的“药效团”定义是指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水，电性和立体性质，具有相似的构象。 例如：吗啡为植物中提取物，有复杂五环结构 脑啡肽是内源性镇痛物质，是五肽结构，两者有相同 的镇痛活性，因为三维结构上相同的疏7K部位和立体性质，一些相似基团之间有相近的空间距离，并且存在相同的与受体作用的构象，这些因素构成了镇痛的药效团。 ., * 药物在体内的基本过程是给药，吸收，转运，分布并到达作用部位，产生药理作用和排泄。在这一系列过程中，每一步都有代谢的可能。 分布到作用部位并且在作用部位达到有效的浓度是药物产生活性的重要因素之一。 药物的转运过程与其物理化学性质有关，药物在作用部位与受体的相互作用则是产生药效的另一个重要因素。 药物产生药效的两个主要的因素是药物的理化性质及药物和受体的相互作用 ., * 二 药物的理化性质对活性的影响 药物产生药效过程和理化性质有关：在口服给药时，药物由肠胃道吸收，进入血液。药物在运转过程中，必须通过各种生物膜；才能到达作用部位或受体部位。 例如：口服抗菌药，须先通过胃肠道吸收，进入血液，再穿透细菌的细胞膜. 主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、转运进而对药效的影响。 ., * 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效的浓度，是药物与受体结合的基本条件。 但能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运过程的最适宜理化参数，如有些酶抑制剂在体外试验具有很强活性，但因它的脂水分配系数过高或过低，不能在体内生物膜的脂相—水相—脂相间的生物膜组织内转运，无法到达酶所在的组织的部位，造成体内实验几乎无效。 因此设计新药时不能只考虑活性：必须充分考虑到化合物的理化性质。 ., * 药物的药代动力学（吸收，转运，分布，代谢，排泄）会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学性质是由药物理化性质决定的。 理化性包括药物的溶解度（solubility）、分配系数（partition coefficient）、解离度(degreeof ionization)、氧化还原势（oxidation-reduction potentials）、热力学性质和光谱性质等。 对药效影响较大的主要是溶解度、分配系数和解离度。 ., * 1. 溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆的主要组分是水。 药物要扩散转运至血液或体液，必需有一定的水溶性。而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。 过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用。以油水分配系数表征药物极性的大小。极性基团的引入可以增大药物的极性。 ., * 药物的水溶性和脂溶性相