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帕金森病治疗的新靶点及靛玉红 衍生物的研究与开发 黎 明 涛 中山大学基础医学院 立论依据 现 状： 1. 发病情况： 世界性；中国 100 万；美国 100 万 2. 病理特征： 黑质多巴胺神经元凋亡 纹状体多巴胺含量 3. 治疗现状： 左旋多巴 — 对症治疗：疗效不理想、安全性受 到质疑 以 JNK 为新靶点治疗 PD 2002 年省重点项目（ 15 万元）资助 MLK ↓ JNK SP600125 ↓ c-Jun ↓ 凋亡 以 JNK 为靶治疗 PD 1. 保护多巴胺能神经元 2. 改善行为学指标 3. 提高黑质多巴胺浓度 结题情况 1. 四篇 SCI 文章， 通讯作者 2. 人才培养： 1 名 博士 2 名 硕士 以 JNK/CDK5/GSK3β 为靶治疗 PD JNK Neurosci Res 2004, 48:195-202 Drug News Perspect.2004 17(10):646-54 GSK3β Mingtao Li, et al, unpublished data CDK5 PNAS USA 2003,100(23):13650-5 抑制 JNK/CDK5/GSK3β 的方案 1. 三种抑制剂联合 2. 一种抑制剂，“一石三鸟” Indirubin-3-oxime （靛玉红衍生物） 是 CDK5 、 GSK- 3β 的抑制剂 ? Nat Cell Biol. 1999 1(1):60-7 ? J Biol Chem. 2001, 5;276(1):251-60 靛玉红直接抑 制 JNK 活性 靛玉红直接抑制 JNK, 保护神经元 Indirubin-3-oxime inhibited MPP+-induced apoptosis in cultured dopaminerbic neurons. (a)control, (red for TH-positive neurons), (b) 10 μ M MPP+ decreased TH-positive cells and reduced cytoplasmic volume; indirubin- 3-oxime 3 μ M(c) and 5 μ M (d) rescued TH-positive cells 基金申请 ? 选题 ? 撰写申请书 ? 答辩 撰写前的准备 ? 好心情、好身体 边想边写 3h / 天 ? 读指南、读通知 注意截止期 ? 读标书、读高手、读同行 ? 读自己 卖点！？选题 创新性 工作基础 ? 想法变文字 一气呵成 “立项依据” ? 沟通 科研科、医科处 摘 要 研究内容和意义（限 400 字） 1. 基础：继续和深入 发表和未发表 创新 2. 问题 中肯 3. 预实验 针对“问题”的预实验结果 4. 假设 思想性、创新性 5. 方法 可靠性第一 先进性第二 6. 目标 明确、具体 7. 意义 理论性和应用性 神经元凋亡时 SP1 对 BH3-only 蛋白 Bim 的转录调控 细胞凋亡 时 SP1 对 BH3-only 蛋白 Bim 的转录调控 神经元凋亡时
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