TAZ一种非小细胞肺癌基因.docxVIP

TAZ 一种非小细胞肺癌基因 基于 PDZ 结合基序的转录共激活子 taz 是一种参与干细胞分化以及多器官发生的转录 共激活子。最近， TAZ 在新型的 hippo-LATS 肿瘤抑制途径的一种主要组分中被鉴定出来， 这种抑制途径在乳腺癌原癌基因中起作用。我们第一次发现， taz 是一种非小细胞肺癌的原 癌基因。结果显示， taz 在非小细胞肺癌细胞中过量表达，并且慢病毒介导的 taz 过量表达 在 HBE135 永久的人类上皮呼吸道细胞引起细胞增生和转化。通过沉默基因 TAZ 可以使其 恢复原有的水平。另外，在非小细胞肺癌中（ NSCLC ），小发卡 RNA（shRNA ）介导的 TAZ 表达沉默抑制他们的增殖和非停泊性增长。将 shRNA 抗性的 TAZ 重新引入 TAZ 沉默的非 小细胞肺癌的细胞中可使其恢复。这说明 TAZ 是一种原癌基因并且在非小细胞肺癌细胞的 肿瘤发生学中起重要作用。因此， TAZ 在未来诊断，预测和治疗肺癌提供一种新的靶标。 介绍 肺癌是全球最普遍的的癌症， 每年都杀死 12 万人。 尽管近些年外科手术、 放疗和化疗 一直都在进步。 近五年肺癌患者仍小于 15%的生存率强调了该疾病的攻击性。 在所有诊断为 肺癌的患者中， 80%是非小细胞肺癌，包括腺癌、鳞状细胞癌和巨大细胞癌。在过去的几十 年中，尽管许多对非小细胞肺癌的发展具有重要作用的抑癌基因和原癌基因已陆续被鉴别； 大多数的非小细胞肺癌患者常常鉴定时已到肺癌晚期， 而不能得到及时的治疗。 因此， 识别 新的负责非小细胞肺癌发生的蛋白质对早期的鉴别和开发新型治疗肺癌的方法是非常重要 的。TAZ，也被称为含有 WW域的转录调节子，它能够激活转录因子 PPARr、Runx2 和 Smad。 此外，敲除 TAZ 基因的小鼠会得多囊肾疾病和肺气肿。最近，已经鉴定 TAZ 是新发现的 Hippo-LATS 肿瘤抑制途径中的一种元件，在果蝇和哺乳动物中对细胞增殖、肿瘤形成和器 官大的调节具有重要作用。 值得注意的是， 我们和其他人表明与人类具有同源性的果蝇的 Hippo 和 LATS 肿瘤抑制子 Mst2 和 LATS1/2 可以通过磷酸化和阻遏抑制 TAZ和它的同源物 YAP进而抑制肿瘤细胞生长。 最近， 在乳腺癌细胞系和组织中已经发现过量表达的是 TAZ而 不是 YAP。并且还表明在人类乳腺上皮永生化细胞中过量表达的 TAZ会增强细胞增殖和迁移、 转化和上皮 - 间质转变，而在 TAZ敲除的乳腺癌细胞中抑制了肿瘤的形成，这暗示了 TAZ 是 一个新的癌基因并且有可能在乳腺癌的行成中具有重要作用。 然而，TAZ 是否也在其他类型 肿瘤发生中有关系有待进一步研究。 在本研究中， 我们通过使用人类肺癌细胞系和小鼠体内 模型提供了强有力的证据表明 TAZ在非小细胞肺癌中是一个新的癌基因。 结果及讨论 非小细胞肺癌细胞的过量表达 我们和其他人最近发现 LATS1肿瘤抑制因子的过量表达抑制肺癌细胞的生长， 鉴于LATS2 在非小细胞肺癌的突变和下行调节 (Yang et al., 2001; Strazisar et al., 2009), 提出 LATS1/2 可能涉及肺癌肿瘤发生。考虑到原癌基因 TAZ和YAP是仅有被鉴定出下游标靶介导 LAST肿瘤抑制功能 (Visser and Yang, 2010) ，检查是否他们在肺癌中失调。因为非小细胞 肺癌占肺癌的 80%，所以 我们调查 TAZ和YAP是否涉及非小细胞肺癌的发育 。我们首先通过 western 印记几个肺细胞系检查 TAZ和YAP的过量表达，得出普通人类支气管上皮细胞（ HBE） 起源于原发性肺组织， 永生化但不是肿瘤发育学的人类支气管上皮细胞系和非小细胞肺癌细 胞系（ cell line ）。最重要的是，我们发现 TAZ在所有正常细胞 (HBE154 and HBE158) 和永 生化人类支气管上皮细胞系 (HBE135, BEAS-2B and NL20) 相关性低，但是在 9/11 （81%）的 肿瘤发生的非小细胞肺癌细胞系中过量表达。然而，在 15/16 的HBE细胞系中检测到 YAP的一 致表达。此外， YAP的磷酸化（未激活）形式（ pYAP）和TAZ（pTAZ）在中间产物中低水平的 表达，独自的在 HBE细胞系（图 1）。有趣的是， TAZ并没有在大规模的癌细胞系的检测中被 发现， QU-DB and SK-luCi-6( 图1) 。使用其他大规模癌细胞系检测 TAZ水平将最终确定是否 TAZ在大规模癌细胞系中是可检测的 这些结果与先前的发现相一致， TAZ而不是 YAP在乳腺癌细胞系中过量表达 (Chan et al., 2008) 。由于增强的原癌基因表达频繁的在非小细胞肺癌（