蛋白质错误折叠与构象病.ppt

蛋白质错误折叠与构象病Misfolding & Protein Conformational Disorders 分子生物学基本知识复习 中心法则 遗传信息由DNA通过mRNA向蛋白质流动。 蛋白质结构与功能的关系 （1）蛋白质一级结构与功能的关系 序列分析 （2）蛋白质空间构象与功能的关系 结构分析 新生肽链的折叠 1、肽链加工 2、新生肽链的折叠 3、蛋白质折叠的一般规律 天然蛋白（N）和变性蛋白（U）之间的平衡反应 4、帮助新生肽链折叠的生物大分子 5、蛋白质构象病问题 几种有促进蛋白折叠功能的大分子 1. 分子伴侣(molecular chaperon) 2. 蛋白二硫键异构酶 (protein disulfide isomerase, PDI) 3. 肽-脯氨酰顺反异构酶 (peptide prolyl cis-trans isomerase, PPI) Chaperone Mediated Protein Folding & Misfolding 据估计，在正常的细胞内约有三分之一的蛋白质可能会错误折叠，但细胞内有专门的机构能及时发现并处理它们。例如，分子伴侣能够与错误折叠的中间物结合重启折叠过程。另外一种被称为泛素的蛋白质能够将这些错误折叠的蛋白质打上标记并把它们带到细胞内的“垃圾处理站”-一种被称为蛋白酶体的圆筒状细胞器进行水解，以防止它们在细胞内的堆积。因此，细胞内出现少量的折叠异常的蛋白质并不会影响到细胞的正常功能。 蛋白质的酶促降解 蛋白质降解作用防止了异常或不需要的蛋白质的积累，有利于氨基酸的循环利用。 真核细胞内蛋白质降解有2条途径： ①溶酶体（lysosome）降解途径－－不依赖 ATP，无选择性地降解蛋白质； ②泛素（ubiquitin）途径（泛素/26S蛋白酶体 途径）－－以细胞溶胶为基础，依赖ATP， 有选择性地降解蛋白质，所以又称泛素标记 选择性蛋白质降解。 ③自噬作用（autophagy) Lysosomal degradation Proteins delivered via endocytosis Lysosomes The cellular dust-bins Contain many hydrolytic enzymes Proteases Lipases Glycosidases Cytosolic protein degradation The Ubiquitin Proteosome Pathway 2004 Nobel Prize in Chemistry The discovery of ubiquitin-mediated protein degradation Aaron Ciechanover Avram Hershko Irwin Rose Cells give a chemical "kiss of death" to proteins that need to be destroyed. The Export of Misfolded Proteins Ubiquitin 76 amino acids, 8.5 kDa protein Heat stable Folds into a compact globular structure Found throughout the cell Found in all eukaryotic cells Human and yeast ubiquitin share 96% sequence identity Involved in many cellular processes The Proteosome Professional protein degrading organelles An abundant ATP-dependent protease Constitutes nearly 1% of cellular protein Present in many copies throughout the cytosol and the nucleus Consists of a central hollow cylinder (20S) Ends of the cylinder are associated with the 19S cap The Structure of 20S Proteasome 泛酰化反应的信号 蛋白质在降解之前，细胞中应该存在某种识别机制，以区分哪些蛋白质需要水解，哪些蛋白质不需要水解。而通过泛酰化介导的蛋白酶体降解途径降解的蛋白质首先