化学制药工艺-卡托普利的生产工艺.pdf

卡托普利的生产工艺 一、概述 卡托普利 英文名称： Captopril 又称：巯甲丙脯酸 化学名： 1- ［（2S）-2- 甲基-3-巯基 -1-氧化丙基］ -L-脯氨酸 分子式： C H NO S 9 15 3 分子量： 217.28 卡托普利化学结构式为： 卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEl) ，能抑制血管紧张素转化酶活 性，降低血管紧张素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管张力降低，血管扩张 (包 括舒张小动脉 )，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量。增加 肾血流量，但不影响肾小球滤过率。 卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为 103～104℃（从乙酸乙酯和正 己烷中析出白色结晶） ，该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为 106℃， 而不稳定晶型的熔点为 86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲 烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷。 卡托普利用于治疗各种类型的高血压症， 尤对其他降压药治疗无效的顽固性 高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。也用于急、 慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。 二、合成路线以及选择 卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成 2S 与 2R 构型化合物分离的方法；另一类是先制备 2S 构型的侧链，后形成酰胺碳 —氮键的方法。 （一）先形成酰胺碳—氮键，后完成 2S 与 2R 构型化合物分离的路线 【1】. 合成路线： 将 L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基， 再与异丁烯在浓硫酸催化下加成 形成叔丁酯保护羧基。在 Pd/C 催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与 3— 乙酰基流代— 2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。经水解除去 羧基保护基后，得到卡托普利。 优点： 在合成初期阶段要对 L—脯氨酸胺基和羧基进行保护， 待相应反应结束后再 去除保护基， 此法是多肽合成的常用方法。 由于保护基的引入， 减少副反应发生 的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。 缺点 ; 增加了反应的步骤，使总收率降低。 【2 】. 合成路线 ; 用 2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备 3—乙酰基硫代 —2—甲基丙酸的外消旋混合物， 经二氯亚砜氯化得到 3—乙酰基硫代— 2—甲基 丙酰氯的外消旋混合物，再与 L—脯氨酸反应制得（ 2S）—1—（3—乙酰硫代— 2—甲基— 1—氧代—丙基）— L—脯氨酸和（ 2R ）—1—（ 3—乙酰硫代— 2—甲 基— 1—氧代—丙基）— L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分 离得到 2S 构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡 托普利。 优点： 原料廉价易得、反应收率较高及 2S 和 2R 差向异构体成盐分离效果较好 缺点： 1、原料硫代乙酸通常学要用硫化氢来制备，对环境造成一定的影响； 2、使用 3—乙酰基硫代— 2—甲基丙酰氯的外消旋体与 L—脯氨酸反应得到 1— （3—乙酰硫代— 2—甲基— 1—氧代—丙基） — L—脯氨酸的 2 位差向异构体。 需经成盐分离可得 2S 体用于下一步反应，而作为副产物的