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计算机辅助药物设计 计算机辅助药物设计的概念 药物设计的理论基础 结合自由能的计算 基于受体的药物设计 计算机辅助药物设计的概念 计算机辅助药物设计方法(computer-aided drug design， CADD)是药物分子设计的基础，是新药研究的工具，它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其他内源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。 计算机辅助药物设计方法分类 (1)基于受体结构的药物分子设计方法(receptor-based drug design)，也称为直接性药物设计方法。其前提条件是受体的三维结构为己知，或者可以通过同源建模(homology modeling)的方法得到。常用的方法是分子对接虚拟筛选和重新配体设计。 (2)基于配体(小分子)的药物分子设计方法(ligand-based drug design)，也称为间接性药物设计方法。这类方法经常应用于缺乏受体结构的情况。这一方法主要包括定量构效关系方法和药效团模型方法。 基于受体/配体结构的药物设计流程图 基于受体结构的药物设计 基于配体结构的药物设计 药物设计的理论基础 受体与配体 受体(receptor)：是一种客观存在的生物大分子(蛋白质、肤类)，是细胞表面或亚细胞组分中的一种天然分子，可以识别并特异性地与具有生物活性的化学信号物质结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物学效 。 配体（ligand）是能够与受体产生特异性结合的生物活性分子，一般为小分子化合物，配体有内源(如激素、神经递质、细胞因子等)和外源(如药物分子等)之分。 药物设计的理论基础 受体的主要特性： （1）受体与配体结合的特异性。 （2）高度的亲和力。 （3）受体与配体结合的饱和性。 受体的主要类型： 离子通道受体 、G-蛋白偶联受体 、跨膜激酶活性受体 、细胞内受体 药物设计的理论基础 药物受体的相互作用学说: 占领学说；速率学说；诱导契合学说；二态模型；钥匙锁学说 药物-受体相互作用力类型: 1)共价键(成键作用)：具有一定的大小和方向，是邮寄分子之间最强的作用力。 2)非共价键(非键缔合作用) ：决定生物大分子和分子复合物的高级结构，在分子识别中起着关键作用。包括以下类型: (1)静电作用：离子键、离子-偶极键、偶极-偶极相互作用 (2)范德华力 (3)疏水作用 (4)氢键 (5)电荷转移作用 (6)鳌合作用 理论计算方法 1.量子化学（薛定谔方程） 常用的量化方法：双原子微分重叠法（MNDO)和用定域轨道微扰构型相互作用法（PCILO)。 2.分子力学 （经典牛顿力学） 核心：构筑力场，把分子处理成为一套由经典力学势能函数支配的原子的排列。 力场软件：AMBER,CHARMm,OPLS,可计算分子量较大的生物大分子如蛋白质和核酸等，精度高。ECEPP为计算多肽和蛋白质的力场。 理论计算方法 3.分子动力学（牛顿力学） 分子动力学模拟过程示意图 常用的分子动力学方法 模拟退火算法 蒙特卡洛方法 结合自由能的计算 许多药物和其他的生物分子的活性都是通过与受体大分子之间的相互作用表现出来的，所以受体和配体之间结合自由能评价是基于结构的计算机辅助药物分子设计的核心问题。 常用方法： 自由能微扰/热力学积分方法 线性相互作用能方法 打分函数 基于受体的药物设计 基于受体的药物设计(receptor-based drug design)：以药物作用的对象一一靶标大分子的三维结构为基础，研究小分子与靶标分子的相互作用，设计出从空间形状和化学性质两方面都能很好地与靶标分子"结合口袋"( binding pocket)相匹配的药物分子。 设计方法：重新配体设计（de novo ligand design) 分子对接虚拟筛选(molecular docking virtual screening ) 重新配体设计原理 针对受体的活性位点，设计合适的官能基团构型及构象而与受体表面产生相互作用，进而搜寻吻合的结构。实现重新配体