表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治疗中的应用.ppt

表观遗传学修饰在肿瘤 诊断和治疗中的应用 邱 林 MD.PhD 哈尔滨血液病肿瘤研究所 . 遗传学在肿瘤诊断和治 疗中的应用 RT-PCR FISH 伊马替尼 Ph 染色体 ? 表观遗传学 在 不改变 基因 序列 的基础上，通过基因 修饰及蛋白质与蛋白质、 DNA 和其他分子 的相互作用而影响和调节基因的 表达 和 功 能 ，这种影响是可 遗传的 ，也是 可逆的 。 主要包括：基因组印记、 DNA 甲基化 、 组 蛋白修饰 和 RNA 干扰等。 表观遗传学 DNA 甲基化 S- 腺苷甲硫氨酸 S- 腺苷高半胱氨酸 胞嘧啶 5- 甲基胞嘧啶 DNA 甲基转移酶 正常人的甲基化状态 GR?NB? K ， APMIS 2007 ： 115 组蛋白乙酰化与去乙酰化 Kim ， Epigenetic 2006:1 异常的表观遗传修饰会导致 肿瘤发生 Vaissie`re Mutation Research 659 (2008 ) 调控基因表达 表观遗传学修饰 异常的表观遗传修饰会导致肿瘤 发生 抑癌基因 沉默 原癌基因 活化 DNA 甲基化 组蛋白修饰 异常的表观遗传修饰会导致肿 瘤发生 Galm, blood Review 2006:20 异常的表观遗传修饰会导致肿瘤 发生 Vaissie`re Mutation Research 2008:659 肿瘤细胞中常见异常甲基化导 致基因沉默 Pathway Genes 细胞周期 Rb, p14, p15, p16, p73 细胞侵润和黏附 E-cadherin, APC, TIMP-3, VHL 凋亡调节 DAP kinase 1, caspase 8, TMS-1 DNA 损伤修复 O 6 MGMT, hMLH1, BRCA1, GST π 生长因子 RARβ2, CRBP1, SOCS -1, SOCS-3, ER Galm, blood Review 2005 DNA 的甲基化的检测 1. 甲基化芯片 2. 甲基化特异 性 PCR 3. 亚硫酸氢盐 序列分析 4. 限制性酶切 扫描技术 表观遗传学与癌症的进展 正常上皮细胞 发育异常 原位癌 转移癌 癌症 全基因组甲基化水平 CpG 岛甲基化水平 组蛋白修饰失平衡 肿瘤中异常的表观遗传学改变 表观遗传学改变 CpG 岛高甲基化 基因组低甲基化 miRNAs 高甲基化 组蛋白修饰异常 结肠癌 + + + + 乳腺癌 + + + + 肺癌 + + + 神经胶质瘤 + + + 白血病 + + + + 淋巴瘤 + + + + 膀胱癌 + + + + 肾癌 + + + 前