肿瘤上皮间质转化课件.ppt

EMT 调控因素研究进展 microRNA 非可控性炎症 肿瘤干细胞 肿瘤相关巨噬细胞 MicroRNAs 与 EMT MicroRNAs(miRNAs) 是近年来发现的一类长度为 19-25 个核苷酸的 非编码小分子 RNA ，由具有发 夹结构的、约 70-90 个碱基大小的单链 RNA 前体 经过 Dicer 酶加工生成 , 具有基因 转录后调控 作用。 它主要通过与靶基因 mRNA 3 非翻译区 (3 untranslation region, 3 UTR) 的完全或不完全 配对 ， 降解靶基因的 mRNA 或抑制其翻译 ，从而参与调 控个体发育、细胞凋亡、增殖及分化等生命活动。 近年来， miRNAs 已经迅速发展为肿瘤等疾病潜 在的重要分子标志物 , 发挥着 类似于癌基因或肿瘤 抑制基因 的功能。 作用方式与匹配程度有关： ①如果 miRNA 与靶 mRNA 匹配完全 ，则该复合体 降解 mRNA ②若两者序列 部分匹配 ，尤其是 miRNA 的 5 端 2-8 个被称为种子序列 (seed sequence) 的核苷酸与靶 mRNA 完全匹配，则通过抑制靶 mRNA 的翻译来 沉默特定基因 。 肿瘤上皮间质转化 及其调控因素 施 琳 上皮细胞是一种有粘聚性的细胞，组成上 皮组织，覆盖在机体表面和多个器官管腔 内表面。鳞癌、腺癌、移形上皮癌等上皮 来源的恶性肿瘤归属此范畴。 上皮细胞的特征：细胞之间有紧密连接， 细胞与基底膜的附着有极性。具有相对稳 定和不可移动性。 间质细胞是间 质及结缔组织 的主要组成成 分，分散存在 于细胞外基质 中。 间质细胞的特 征：结构松散， 细胞相对没有 极性 ， 两类细胞形态学差异 由于各自的基因 / 蛋白表达差异 上皮 - 间质转化 ( epithelial- mesenchymal transition,EMT ) 在胚胎形成和组织修复再生、器官纤维 化等方面起着关键作用。 EMT 概念的提出 1982 年 , Greenburg 等发现晶状体上皮细胞可 在三维胶原凝胶培养中形成伪足并转化为 间质细胞样形态 , 首次提出了 EMT 概念。 —— Greenburg,et al. J Cell Biol,1982,95,333-339 目前研究发现 EMT 是肿瘤转移的“第一 步”，其与肿瘤的发生、发展有关， 癌细胞发生 EMT 后能获得更强侵袭和转 移能力，还对肿瘤细胞的耐药性产生 影响。 肿瘤 EMT 现象的实质 具有上皮来源特征性的肿瘤细胞 , 通过 EMT 获得间质细胞样的高迁移运动、侵袭浸润 能力 EMT 现象判定的 4 个标准 第一届关于 EMT 的瑞士 Boden 国际会议提出 ： ? 细胞极性的丧失 ? 出现纺锤形样等成纤维样的细胞形态 ? 出现板状 / 丝状伪足 ? 侵袭运动性增强 形态学变化特征 分子标志物变化 E- 粘附蛋白（ E-cadherin ） 横跨细胞膜，其胞外部分使得相邻的细胞之间紧密相互结 合，胞内部分与 α - 联蛋白、 β - 联蛋白以及 α - 肌动蛋白形成 数种复合物，使得细胞间有着强大的物理性连接，是维持 上皮细胞特性的重要分子。 表达降低或丢失是 EMT 最重要的标志性变化。当丢失后， β - 联蛋白转位到细胞核内，与 LEF( 一种转录因子，淋巴增 强结合因子）结合调控转录。 N- 钙粘蛋白（ N-cadherin ） ↑ 神经细胞粘着分子是脊椎动物中最主要的 不依赖于钙离子的细胞粘连分子，在正常 上皮细胞基本无表达或很少有表达 间质细胞来源的骨架蛋白之一， 介导成纤维细胞的移动。 波形蛋白（ Vimentin ） ↑ 细胞骨架蛋白之一，特异性的分布于间质 细胞中，在上皮细胞中不表达， 表达异常 增多导致细胞骨架蛋白发生变化，使得上 皮源性细胞具有成纤维细胞样特性，更易 于迁移游动 。 分子标志物变化特征 下调上皮细胞粘附相关分子，上调间质细胞 特征相关分子及表达各种 ECM 相关蛋白。 细胞间粘附丧失，破坏基底膜和 ECM 及细胞 骨架的重建导致细胞迁移和运动能力增强。