缓控释制剂的工艺和质研究.ppt

缓控释制剂的工艺和质量研究 31 缓、控释制剂的释放度测定 ( 一 ) ? 药典相关指导原则对缓释、控释制剂的生物利用度和生物等 效性试验以及体内 - 体外相关性均做了详细阐述。具体要求为： “ … 系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间相应的各个 时间点的回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求 … ” ? 在具体设计时先拟定草案，设定采用的测定仪器及测定介质， 测定条件及取样点分析方法等，其中非常重要的是释放介质的确 定。释放介质通常采用磷酸盐缓冲液或稀的盐酸溶液，对于难溶 性药物可加入少量表面活性剂，如 0.2% 十二烷基硫酸钠， 0.1% 吐温 80 等。采用 EC 水分散体作为缓释材料，通常不受 PH 值、缓冲液离子强度的影响。但是不同机理设计的缓、控释 制剂，有时对上述因素比较敏感而影响释放速率。为使体外释放 曲线能预测体内情况可根据体内试验结果来调整体外试验方法条 件和释放度范围，而释放度限度的最终确定则根据产品稳定性数 据来进行调整。 缓控释制剂的工艺和质量研究 32 Relationship between the in vitro dissolution and in vivo bioavailability(AUC) 0 50 100 150 200 250 300 0.0% 50.0% 100.0% 150.0% AUC(mg/mlh) Dissolution(%) R=0.9964 缓控释制剂的工艺和质量研究 33 IVIVC(fit) - for CPM Chart Title 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0.00 0.50 1.00 F Linear (F) In-vitro(0.1%SLS) 缓控释制剂的工艺和质量研究 34 缓、控释制剂的释放度测定 ( 二 ) ? 释放度测定仪的选择 ? 缓、控释制剂，由于工艺及包衣材料不同，在测定仪器和方法选择 上需要考虑其适应性。通常选用溶出度测定仪 ( 浆法、篮法或采用沉降篮 法 ) ，因为仪器普及，新产品申报中免去很多困难，此种测定方法存在的 问题是胶囊制剂中的空胶囊在释放度测定转速小于 50Rpm 时，其粘度对 缓释胶囊可能带来的影响。取样点和介质脱气情况也在一定程度上影响释 放度 % 。 ? 流室法 (Flow-through) 释放仪早已收载入 USP23 版，其优点是 对难溶性药物可以定期更换释放介质，避免因溶出介质饱和而不再溶出， 可以累积测定，但目前仪器尚不普遍，蠕动泵的仿制有一定难度。对于易 降解的药物，其回收试验难于达到理想效果 ( 附图 ) ? 转瓶式溶出仪：早在 60 年代已应用于缓、控式制剂，但未被各国药 典收载，此仪器制作简单，使用方便，尤其适用于缓、控释颗粒和部分密 度小的小丸和微丸，但取样量小，宜采用自动释放仪，本释放度结果为相 对释放速率 ( 附图 ) 缓控释制剂的工艺和质量研究 缓控释制剂的工艺和质量研究 2 一、缓控释制剂的分类 二、缓控释制剂的简介 三、缓控释制剂工艺处方的设计要点 四、缓控释胶囊的工艺和设备 五、缓控释制剂的释放度测定 六、对缓控释胶囊稳定性的影响因素 缓控释制剂的工艺和质量研究 3 缓控释制剂的分类 （中国药典 2005 版相关指导原则） ? 缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放 药物，与其相应的普通制剂比较， 给药频率至少减少一半，或 给药频率比普通制剂有所减少 ， 且能显著增加患者的顺应性或 疗效的制剂 ? 控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近 恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较， 给药频率至少减少 一半，或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺 应性或疗效的制剂 ? 迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂， 结肠定位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药 典 2000 版， 增加了脉冲制剂 。 ? 脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体 液中经过一定时间或一定 PH 值或某些酶作用下）一次或多次 突然释放药物的制剂 缓控释制剂的工艺和质量研究 4 各国药典有关缓控释制剂的分类 ? 英国药典（欧洲药典） 肠溶制剂 Gastro-Resistant Preparations 调释制剂（改良释放制剂） Modified-Release Preparations ? 美国药典 延释制剂 Delayed-Release Preparations 包括肠溶片、肠溶胶囊、肠溶颗粒（小丸）装入胶囊