抗血小板药物的遗传药理学研究进展.docVIP

◇讲座与综述◇ 抗血小板药物的遗传药理学研究进展 范　岚，张　伟，周宏灏 （中南大学临床药理研究所，湖南长沙　４１００７８） 收稿日期：２０１０－０１－０５，修回日期：２０１０－０１－２６ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（No３０８０１４２１，３０４７２０５４）；重大新药创制科技专项（No ２００９ZX ０９５０１－０３２）；教育部博士点青年教师基金资助项目（No ２００７０５３３００２）；国家新药研究重点实验室开放课题（No SIMM ０８１２KF －０１）；湖南省科技计划资助项目（No ２００９SK ３００４，２００９JT ３０２０） 作者简介：范　岚（１９８０－），女，博士，助理研究员，研究方向：遗传 药理学和临床药理学，Tel ：０７３１Fax ：０７３１E －mail ：fanlan ＿０３８０３８＠１６３．com ； 周宏灏（１９３９－），男，中国工程院院士，教授，博士生导师，研究方向：遗传药理学和临床药理学，Tel ：０７３１Fax ：０７３１E －mail ：hhzhou ２００３＠１６３．com 中国图书分类号：R －０５；R ３３１．１２４；R ９６８．１；R ９７３．２文献标识码：A 文章编号：１００１－１９７８（２０１０）０４－０４２１－０４摘要：目前　心脑血管疾病是导致人类死亡的主要病因，血小板的激活和聚集在其形成过程中起到核心作用。大量临床实践发现，不同个体对抗血小板药物的反应有着较大差异，有的患者甚至出现对这些药物产生抵抗的现象。研究表明，遗传因素是导致抗血小板药物疗效产生个体差异的重要原因之一。该综述概述了国内外对抗血小板药物在遗传药理学方面的最新研究进展。 关键词：抗血小板药物；遗传药理学；单核苷酸多态性；阿司匹林；氯吡格雷；普拉格雷 　　随着人民生活水平的提高和寿命的延长，心脑血管疾病的发生率越来越高。抗血小板药物能够预防或者逆反血小板聚集，有助于减少心脑血管不良事件的发生，在冠心病、栓塞性中风、糖尿病等重大疾病中得到了越来越广泛的应用。在临床上应用较为广泛的抗血小板药物有阿司匹林（aspi － rin ），噻吩吡啶类药（thienopyridine ）：代表药物有噻氯匹定（ticlopidine ）、氯吡格雷（clopidogrel ），血小板糖蛋白Ⅱb ／Ⅲa 受体拮抗药：代表药物有阿昔单抗（abciximab ）、替罗非班（tirofiban ）、依替巴肽（eptifibatide ）以及新一代强效噻吩吡啶类抗血小板药普拉格雷（prasugel ）等。大量临床实践发现，患者对于这些抗血小板药物的疗效有着较大的差异，甚至出现“阿司匹林抵抗”、“氯吡格雷抵抗”的现象 ［１］ 。年龄、肝肾 功能、吸烟、基础疾病等许多因素的存在，可以导致不同个体对抗血小板药物的反应不一致，但是并不能完全解释这种巨大的差异。众多研究表明，遗传因素在抗血小板药物反应的个体差异中起到了重要作用 ［２］ 。 １　抗血小板药物简介 １．１　阿司匹林　阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，也是至今临床上使用的最为广泛的抗血小板药物之一。阿司匹林产生抗血小板作用的机制是通过使环氧化酶（COX ）失活而抑制血小板激活剂血栓素A ２（TXA ２）的合成。研究发现，阿司匹林抵抗的发生率为５％～４０％，增加阿司匹林的剂量也不能避免阿司匹林抵抗的发生。发生阿司匹林抵抗的机制尚未充分阐明，研究发现遗传因素在阿司匹林反应的个体差异中起了重要作用。 １．２　噻吩吡啶类药　噻吩吡啶类药包括噻氯匹啶和氯吡格雷。由于噻氯匹啶更易于引起胃肠道不适、中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜等不良反应的发生，临床上使用的主要是氯吡格雷。氯吡格雷是目前世界范围内使用最广泛的噻吩吡啶类抗血小板药，用于急性冠脉综合征、冠脉支架术和冠心病的一级及二级预防。氯吡格雷的抗血小板疗效具有明显的个体差异，一些患者对氯吡格雷的疗效不佳，在服用了氯吡格雷后仍然面临支架内血栓形成、中风、心肌梗死等栓塞性心脑血管疾病。 　　氯吡格雷是一个前体药物，在肝脏经细胞色素（CYP ）P ４５０酶代谢转化为活性代谢产物，通过二硫键不可逆地连接到血小板表面二磷酸腺苷（ADP ）受体P ２Y １２上，抑制ADP 受体依赖性的血小板糖蛋白Ⅱb ／Ⅲa 复合物的形成来抑制血小板的聚集。CYP ４５０酶广泛参与人体内外源性物质的代谢，在激素合成、前致癌物活化、药物转化、解毒等方面起到重要作用。CYP ３A ４、CYP ３A ５和CYP ２C １９是CYP 酶系的主要组成部分，也是参与了噻吩吡啶类口服抗血小板药物人体内代谢的重要酶类。 　　普拉格雷是第３代血小板ADP