创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求（完整版）.pptVIP

PHASE I申请不需要提供完整的CMC信息？ 这一阶段重点关注安全性问题——临床前毒理试验 I期临床试验受试者数量通常较少 I期临床试验受试者暴露时间通常较短 CMC方面的不确定性。剂型和/或处方尚未确定，原料药生产工艺，制剂生产工艺均可能随研究进展而发生变化 生产批次有限 I期临床试验受试者给药在严格监护下进行 I期临床试验样品生产在符合GMP的车间制备 * 中国医药注册技术联盟 优选 * CMC方面可能因为以下对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评价，延缓临床试验（CLINICAL HOLD） 由未知或不纯组分制造的产品 产品化学结构具有已知毒性或极可能具有毒性 产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征及评估其潜在的毒性 在计划实施的整个实验项目期间，产品不能保持化学稳定 ——guidance for industry: content and format of investigational new drug applications(INDs) for phase I studies of drugs, including well-characterized, biotechnology derived products. FDA/November/1995 * 中国医药注册技术联盟 优选 * 原料药的制备工艺 合成工艺简要总结、连续步骤的流程图（包括所用的起始原料、中间体、溶剂、催化剂等） ——粗品纯化/精制方法应有清晰描述 说明制备过程是否显示出可能造成人体危害的信号，如有，应对这些潜在的危险信号进行分析，阐述检测计划 原料药特性鉴定 支持化学结构的初步研究数据 ——可能是有限的 影响药理学或毒理学安全性的理化性质 溶解性、粒度等，说明使用的晶型 * 中国医药注册技术联盟 优选 * 制剂处方及制备工艺 说明处方组成，辅料功能 提供制备工艺的简要描述和工艺流程图，说明每一工艺步骤应用的组分及工艺控制操作 ——早期试验剂型 无菌制剂→应保证其无菌性 口服制剂→混悬液/溶液？ ——辅料应符合药用要求，各给药途径下合理用量范围，与药物的相容性 说明临床试验拟用制剂和毒理学试验所用制剂在生产、特性方面的差异，讨论这些差异对安全性可能的影响程度 →→保证用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药物质量具有可比性 * 中国医药注册技术联盟 优选 * 原料药和制剂质量控制及标准 描述分析方法，说明所用分析方法的适用性 杂质谱（如无机杂质、有机杂质、残留溶剂）的初步界定，结合结构和工艺说明是否存在潜在的遗传毒性杂质 列出质量标准项目、检验方法和可接受限度（可能较宽） 设定杂质上限——根据毒理学试验总结 通过分析研究证明临床研究批次产品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平 列出对照品批次的原料药批号和特征参数 * 中国医药注册技术联盟 优选 * 原料药和制剂检验与批分析 已完成研究（如安全性评价、稳定性试验等）和拟进行临床试验样品（如有）的批分析数据 API批号 试制时间 试制地点 试制规模 采用工艺 用途 关键质量数据（如有关物质含量、粒度、晶型等） 杂质A-1 0.23% RRT0.67 0.08% 制剂批号 试制时间 试制地点 试制规模 采用/处方工艺 用途 关键质量数据（如有关物质*、含量、溶出度等） * 中国医药注册技术联盟 优选 * 原料药和制剂的稳定性试验 提交支持毒理学研究期间和计划进行的临床研究期间（周期）的稳定性试验结果 ——需要时应研究临床使用中的稳定性/使用时限 建议进行影响因素试验，可以为稳定性分析方法的选择提供重要信息，了解药物的内在稳定性，了解药物潜在的降解途径 提交稳定性试验计划 * 中国医药注册技术联盟 优选 * PHASE I申请 PHASE IIIII申请 Phase2：Limited well controlled clinical studies Phase3：Expanded well controlled and uncontrolled clinical trials 必须考虑与I其临床研究相比，患者对药物更大范围和更长时间的暴露 依然是关注与安全性相关的问题，包括持续更新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及可能影响药物安全性的各类变更 I期临床试验申请药学研究和评价中安全性方面的关注内容同样适用于II期和III期临床研究 NDA申请 * 中国医药注册技术联盟 优选 * 原料药的制备 提交制备过程的变化及相关研究资料，评估变更对药品安全性和质量的影响，