糖尿病病理生理学说课讲解.ppt

第二节???发病机制 (Pathogenesis) 一、1型糖尿病 (Type 1 Diabetes) (一)第1期--遗传易感性 人白细胞抗原相关基因（HLA） 免疫球蛋白基因 T细胞受体基因等 ? 易感基因 1．HLA相关基因 (genes association with HLA) DR3和DR4 基因 DQ 基因 TNF-α、TNF-β和HSP 2．第6对染色体上的其他基因 (other genes on chromosome 6) 3. 免疫球蛋白基因(immunoglobulin genes) Km(轻链)和Gm(重链) HLA 基因 4. T细胞受体基因(T-cell receptor genes) TCR T淋巴细胞 自身免疫反应 糖尿病 5. 其他基因标志物(other genetic markers) 1. 病毒(viruses) 机制：①对胰岛β细胞的直接毒性作用 ②损伤胰岛组织后诱发自身免疫反应，进一步损伤胰岛组织 2.酪蛋白A1：用较高热量的配方奶粉喂养婴儿，胰岛素分泌升高和B细胞抗原递呈作用增加 脑心肌炎病毒、柯萨奇病毒B、腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒等 (二)第2期—启动自身免疫反应 （三）第3期—免疫学异常 自身抗体(autoantibodies) 抗胰岛细胞抗体 (ICA) 胰岛素自身抗体(IAA) 谷氨酸脱羧酶抗体(GAD65) 酪氨酸磷酸酶抗体( IA-2和IA-2β) （四）第4期—进行性胰岛B细胞功能丧失 长短差异较大 胰岛素分泌第1相降低→B细胞数量减少→胰岛分泌功能下降→血糖逐渐升高 （五）第5期—临床糖尿病 明显高血糖，出现典型症状。B细胞严重受损。 （六）第6期—T1DM 发病数年，B细胞完全破坏，胰岛素水平极低，临床表现明显。 HLA-linked genes and other genetic loci Genetic Predisposition Environment insult Molecular mimicry AND / OR Damage to beta cells Against normal beta cells AND / OR altered beta cells Autoimmune response Beta-cell destruction Type 1 Diabetes 二、2型糖尿病 (Type 2 Diabetes) 胰岛坏死基因 (葡萄糖激酶基因、腺苷脱氨酶 基因、葡萄糖转移子-2基因) 胰岛素抵抗基因 (胰岛素受体基因、胰岛素受 体底物基因、PI3激酶基因) 1.遗传 (一) 遗传与环境因素 (Genetic and Environmental Factors) 老龄化 营养 中心性肥胖 缺乏锻炼 子宫内环境→胎儿体重不足 应激 化学物质 2.环境 胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指机体对一定量胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的现象。 (二)胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷 ? 受体前障碍:基因突变、内源性或外源性Ins抗体形成、胰岛素受体抗体存在、Ins降解加速、Ins拮抗激素过多等 受体障碍: （1）受体功能缺陷 合成数量?、降解加速、亲和力下降、再利用障碍、受体向细胞膜插入过程异常 （2）受体结构异常 基因发生多种突变 最常见，主要指Ins与受体结合后信号转导至细胞内引起的一系列代谢障碍过程，主要有:葡萄糖载体(Glut)的异常;IRS一1基因突变;细胞内葡萄糖磷酸化障碍;肿瘤坏死因子(TNF一a)的过度表达;葡萄糖激酶(GCK)功能异常；线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)障碍；游离脂肪酸(FFA)的作用等等。 受体后障碍: 胰岛素及其受体 正常人 糖尿病人 B细胞功能缺陷 胰岛素分泌特点 正常人静脉注射G后，胰岛素分泌呈双峰。 第一相：头10min，而后迅速下降。 第二相高峰：随后的90min分泌持续增长，达平顶后维持一段时间。 胰岛素分泌异常 第一相缺失或减弱，第二相延迟并维持在较高浓度而不能回复到基线水平。 （三）IGT和IFG 糖耐量减低（IGT） 介于正常血糖与糖尿病之间的情况。与外周组织IR有关。 空腹血糖调节受损（IFG） 指一类非糖尿病的空腹高血糖，其血糖浓度高于正常，但低于糖尿病的诊断值。与基础胰岛素分泌能力降