糖皮质激素及其受体在细胞数量稳态调节方面的作用及机制1教材课程.ppt

将野生型的RhoB表达载体转入HO-8910细胞，使其过度表达，可以使Dex抑制该细胞增殖的作用增强；而用RNA干扰技术抑制RhoB的表达，则可明显阻断Dex的上述作用。 以上结果表明，GR上调RhoB参与了GC对该细胞的增殖抑制作用。 用同样的方法也证明RhoB的上调与Dex诱导该细胞形态改变有关。近期的研究发现RhoB过表达或RhoB激活能使NF-кB的核转位增加，基础转录活性增强，因此，推测过表达的RhoB有可能参与了GC对该细胞顺铂诱导的抗凋亡作用。 2.TGFβ1II型受体（TβRII） 转化生长因子β1（TGFβ1）对多种类型肿瘤细胞具有增殖抑制作用。介导其作用的有I型和II型TGFβ受体（TβRI和TβRII）。国外报道Dex能够抑制雄激素非依赖性的前列腺癌PC-3细胞的增殖，并能诱导该细胞表达TGFβ1。 Dex在PC-3细胞和HO-8910细胞中能上调TβRII表达（约为对照的2.5倍）。该作用通过GR介导。 将含有TβRII启动子的报告基因转入PC-3细胞中，证实Dex能够以浓度依赖性的方式增强TβRII报告基因的转录活性，表明Dex上调TβRII的作用发生在转录水平。 用TβRII抗体阻断实验显示该抗体能明显阻断Dex对PC-3细胞的增殖抑制效应，表明Dex能通过诱导的TβRII表达，增强其信号转导介导其对PC-3细胞的增殖抑制作用。 3.信号调控蛋白（SIRPα） 信号调控蛋白（Signal regulatory proteinα,SIRPα）为一跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族和抑制性受体家族成员。在单核巨噬细胞中高表达。其胞内区能够和多种具有酶活性的信号转导蛋白和接头蛋白结合，在多条信号转导通路发挥作用，参与多种细胞功能的调节，包括抑制细胞增殖、调节细胞的粘附和运动等。 糖皮质激素及其受体在细胞数量稳态方面的调节作用及机制 研究结果表明，糖皮质激素（glucocorticoids,GC）一方面能够抑制体内多种细胞的增殖，另一方面还对多种凋亡诱导因子导致的细胞凋亡具有拮抗作用。 因此，认为GC能通过上述作用来保持细胞数量的稳定，这种对细胞数量的稳态调节可能是GC对机体稳态调节的一个重要方面。 本次课主要讲授糖皮质激素/受体抑制细胞增殖和抗细胞凋亡的作用及其作用机制。这方面的研究有助于充分了解GC的生理和药理作用以及副作用产生的机制，同时对我们同学做一些较深入的新药研究工作可能会有一定的启发。 细胞对一些体内外刺激（缺氧、炎症、基因毒物质、活性氧、血液中某些神经内分泌激素浓度的过度增高等）的反应取决于刺激的强度和细胞本身所处的状态。 适度的刺激可以通过激活细胞内信号转导途径导致细胞的增殖反应，而过强的有害刺激则可诱导细胞凋亡或导致细胞坏死。 维持细胞数量的稳态对于有机体的生长发育、组织器官功能的维持以及防止肿瘤等疾病的发生发展具有重要意义。 糖皮质激素（GC）是调节机体生长发育以及维持机体稳态的重要激素，该激素和其受体（GR）在保持细胞数量的稳态方面具有重要作用. 一、GC/GR抑制细胞增殖和抗凋亡的作用 GC能够抑制胸腺细胞、淋巴细胞和白血病细胞的增殖（后来证实GC还能诱导这些细胞凋亡），因此，GC被临床广泛用于抗炎，治疗自身免疫性疾病和淋巴细胞性肿瘤。 GC还能抑制成纤维细胞、成骨细胞的增殖，这是临床长时间应用GC后导致皮肤萎缩、伤口愈合障碍、骨质疏松、甚至股骨头坏死（如在SARS治疗中出现的情况）的重要原因。 GC还能抑制上皮细胞（如胃上皮细胞）及多种上皮来源的肿瘤细胞（如肺癌细胞、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等）的增殖，这种作用是通过受体介导的。 除了能抑制多种细胞的增殖外，GC对细胞凋亡同样具有重要的调节作用。如GC可诱导淋巴细胞、白血病细胞、多种骨髓瘤细胞凋亡. 但对另一些细胞却有抗凋亡作用。如在神经细胞、心肌细胞、中性粒细胞、原代培养的肝细胞、肺上皮细胞以及卵巢卵泡细胞中，GC能拮抗有害刺激如去除血清或生长因子、缺氧、缺血/再灌、TNF-α等诱导的细胞凋亡。 有报道在乳腺癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、前列腺癌细胞以及神经纤维肉瘤细胞等肿瘤细胞中，由于放射线、抗癌药顺铂、卡铂等诱导的细胞凋亡也能被GC明显抑制。 人工合成的GC－地塞米松（Dex）能抑制人卵巢癌细胞系（HO-8910）以及骨肉瘤HOS-8603细胞的增殖 . 观察Dex与顺铂联用对卵巢癌HO-8910细胞的作用:发现Dex单用可以抑制细胞增殖（25-30%），但是与化疗药物顺铂联用时，却可以明显降低顺铂诱导该细胞凋亡的作用（细胞凋亡从70%降至30%） 。 由于GC/GR在同一细胞中既能抑制细胞增殖，又具有抗凋亡的作用，这就强烈提示Dex对细胞数量的调控并非单向的。 Dex对多种上