优质实用课件精选——计算机辅助药物分子设计.ppt

类药5规则 类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A. Lipinski在1997年提出的筛选类药分子的五条基本法则，符合Lipinski规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。类药五原则（rule of five）也称为Lipinski规则，其内容如下：一个小分子药物中要具备以下性质 　　1.分子量小于500； 　　2.氢键给体数目小于5； 3.氢键受体数目小于10； 4.脂水分配系数小于5； 　　5.可旋转键的数量不超过10个。 类药5规则 在长期的实践过程中，药物化学家们对Lipinski规则作出简化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规则和三规则有时仍然被称作“五规则”，这里的五指的是各条规则的判别值均为5或500。简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。这是根据口服药物总结出的经验型规律，是小分子药物设计的有效指导原则。 脂水分配系数 脂水分配系数（lipo-hydro partition coefficient） 为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值，通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。脂水分配系数越大，越易溶于脂，反之则越易溶于水。易溶于脂的物质在机体内呈现亲脂性或疏水性，而易溶于水的现象称为亲水性脂水分配系数以P表示，化合物在有机相中浓度Co，在水相的浓度Cw 　　 脂水分配系数(cont.) Since the differences are usually on a very large scale, Log10(P) is used. OH 1-octanol O H H water 组合化学技术的特色在于可以用很有限的步骤在短时间内合成大量不同的化合物，这使得组合化学在对分子多样性有较高要求的研究领域获得了非常广泛的应用。其应用主要集中在免疫学研究、新药开发、新材料开发等领域。 组合化学是一种在短时间内，以有限的反应步骤，同步合成大量具有相同结构母核化合物的技术。组合化学兴起于1990年代，是在固相多肽合成技术的基础上发展而成的，在药物先导化合物的发现和优化、免疫学研究、新材料开发等领域有着广泛的应用。在1990年代后期，组合化学曾经风靡一时，甚至有学者认为，有了组合化学方法，人类可以穷尽所有可能的化合物，并从中获得所有能够成为药物的分子，耗时耗力有目标的药物设计方法将成为历史。但是进入2000年后，人们渐渐意识到，依靠组合化学方法也不可能穷尽所有化合物，组合化学方法逐渐与合理药物设计相结合，成为现代药物研究的重要方法之一 计算机辅助药物分子设计 药物：是人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的化学品。 新药需求：对生活水平要求提高；对新疾病（HIV、SARS、H1N1）的诊断与治疗；耐药性。 药物的设计与研发：成为一门新的学科。 我国制药业目前状况：以仿制为主，自己创制的新药仅占2％-3％。 药物研发的时间和费用：一种新药，花费10~12年，耗资10亿美元。 计算机辅助药物设计：发展新的理论计算方法，从传统偶然发现到计算机辅助设计。 新药研究的三个重要阶段 先导( 导向) 化合物( Lead compound) 的发现; 先导化合物的优化研究; 临床与开发研究。 新药物研究的主要途径 天然产物的获得( 先导药物主要来源) ; 现有药物的开发( 包括部分结构改造) ; 生理学机理研究( 包括代谢研究) ; 90年代诞生了组合化学( Combinatorial Chemistry ) ； 偶然发现与随机筛选 药物合理设计与高通量筛选( Mass Screening or High Throughput Screening ) 青霉素的发现 1928年的一天，弗莱明和往常一样，一到实验室，便观察培养皿里的葡萄球菌的生长情况。突然，他发现一个培养皿里生长了一团青绿色的霉。 　他注意到，青霉周围呈现出一片清澈。弗莱明立刻意识到，这是葡萄球菌被杀死的迹象。 　为了证实自己的判断，弗莱明用吸管从培养皿中吸取了一滴溶液，涂在干净的玻璃上，然后放在高倍显微镜下观察。结果，溶液里一个葡萄球菌也没有。 　发现，青霉所分泌的物质，对白喉菌、炭疽菌等，都有强效的杀菌效果。 计算机辅助药物设计 传统药物设计具有很大的盲目性，一般平均要筛选10000种化合物以上才能得到一种新药，因此开发效率很低。 随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对潜在的药物设