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脂质体制备技术概述 1、组成与结构理化性质及其特点 2、口服肠溶胰岛素脂质体 3、紫杉醇长循环脂质体 4、脂质体的现状与未来 一、概述 脂质体 （liposomes,或称类脂小球）是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡。 分类： 1、单室脂质体：有一层类脂质双分子层构成 2、多室脂质体：由基层脂质双分子层将被包含的水溶性药物的水膜隔开形成不均匀的聚合体 结构与组成 结构：双分子层（与胶束区别） 组成：磷脂及附加剂 磷脂分子形成脂质体时，两条疏水链指向内部，亲水基在膜的内外表面上。构成的囊泡将水相介质与外界隔离。 特点 载药脂质体特点： 1、靶向性 2、缓释性 3、降低药物毒性 4、提高药物稳定性 制备脂质体的材料 磷脂类：卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂 胆固醇：调节脂质体的膜流动性 脂质体的修饰 长循坏脂质体 免疫脂质体 糖基脂质体 温度敏感脂质体 PH敏感脂质体 二、紫杉醇长循环脂质体 （一）修饰 以聚乙二醇（PEG）作为修饰材料。 PEG的表面被柔顺而亲水的PEG链部分覆盖，极性PEG基增强了脂质体的亲水性，减少血浆蛋白与脂质体的相互作用，降低被巨噬细胞吞噬的可能，延长在循环系统的滞留时间，因而有利于肝脾以外的组织或器官的靶向作用。 紫杉醇长循环脂质体到达作用部位后，发挥一系列的抗肿瘤作用。其作用机制主要有以下三种： 1 细胞毒性作用： 紫杉醇属于有丝分裂抑制剂 ,它可以诱导和促进微管蛋白聚合 ,抑制微管解聚。正常微管在 4 ℃低温或 Ca 存在下可发生解聚。由于微管过于稳定 ,从而抑制纺锤体的形成 ,使染色体不能向两极移动 ,使肿瘤细胞阻滞于 G2/ M 期 ,最终阻止有丝分裂的完成 ,因而对多种肿瘤具有较强的细胞毒作用 。 2 　诱导细胞凋亡作用 凋亡 凋亡是正常细胞在有关基因控制下的程序性死亡方式 ,肿瘤细胞正是失去了这种正常控制而呈现无限制的增殖现象。紫杉醇能下调胞浆 IkB - a水平 ,激活 NF - kB 并促进其转移至细胞核参与调控下游基因 。研究发现 ,紫杉醇可激活或调节多种与凋亡相关基因或蛋白 ,如Bcl 家族、P53、P21、Fas/ Fas配体及半胱天冬酶(Caspase)家族等 ,可诱导细胞出现典型的凋亡形态学改变。目前尚不清楚紫杉醇诱导细胞凋亡的信号传导途径以及有丝分裂阻滞和凋亡之间的关系。但研究凋亡的重点已转移到凋亡过程中一系列细胞内具有关键作用的蛋白质如何被特异性酶降解。凋亡发生机制中关键环节之一是Caspase激活 ,已有研究表明在紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡的过程中 Caspase - 3 和 Caspase - 8 起着重要作用。 紫杉醇在体外可以抑制人血管内皮细胞的增殖 ,在体内可以抑制鸡胚尿囊膜血管的新生 ,其抑制作用在 3.5～14 nmol/L 的浓度下获得并呈剂量依赖性 ,当紫杉醇的浓度低于 1 nmol/L 时 ,对血管和内皮细胞无明显影响。同时 ,在试验所选定的浓度下 ,紫杉醇在体外未能抑制肿瘤细胞的增殖;而在CAM体内试验中 ,以CAM胚胎10g计算 ,即使在最高浓度14 nmol/L 下 ,只等效于0.24μg/ kg,相当于 70 kg成人 16.8μg紫杉醇的剂量 ,远远低于常规化疗剂量 ,提示紫杉醇对新生肿瘤血管的抑制机制与其细胞毒作用无关 ,是在非细胞毒浓度下表现出的特点。 (1)由于含有亲水基团（PEG）而能阻止血液中许多不同组分特别是调理素与其结合，从而降低与单核吞噬细胞系统的亲和力，可在循环系统中稳定存在并使半衰期延长，增加肿瘤组织对它的摄取。 (2)由于癌增长部位及感染、炎症部位病变引起毛细血管的通透性增加，含有紫杉醇的长循环脂质体能增加药物在这些部位的聚集量. (3)由于紫杉醇长循环脂质体的缓释直接作用于病变部位，增强了治疗效果。此种增加药物的治疗指数的机制称为“被动靶向”。 力扑素是国际首次上市的脂质体剂型的紫杉醇. 与其它紫杉醇产品相比，力扑素具有以下优势： 1、避免了紫杉醇制剂因溶媒引发的超过敏反应； 2、显著降低外周循环毒性反应； 3、明显提高机体对紫杉醇的耐受性； 4、显示储库效应和被动靶向效应；　 力扑素能明显提高患者对紫杉醇的耐受性，小鼠静脉给药的LD50比紫杉醇注射液大一倍.（紫杉醇注射液为33mg/kg，紫杉醇脂质体为69.8mg/kg .)表明其耐受性明显提高，为临床用药加大剂量、提高疗效提供了空间。 （三）、制备紫杉醇长循环脂质体的材料 紫杉醇（主药） 磷脂（脂质体的基础物质） 胆固醇（脂质体“流动性缓冲剂”） PEG （四）、制备方法 薄膜分散法