关于药物设计的读书报告.ppt

读书报告： 乙肝病毒表面抗原（ HBsAg ）分 泌的抑制剂（新型三唑并嘧啶衍 生物）的设计，合成及生物学评 价。 from:Wenquan Yu,et al. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Triazolo-pyrimidine Derivatives as Novel Inhibitors of Hepatitis B Virus Surface Antigen (HBsAg) Secretion.J Med Chem.2019. 54(16): 5660 – 5670.) 报告人：张小蓉 指导老师：陈临溪（教授） 背景： ? 过去，人们一般都认为乙型肝炎病毒是一种嗜肝性 病毒，只能引起肝脏疾病，并不侵犯其它器官组织。 可是，近几年来的研究发现，它在临床上可以引起很 多疾病。如：肾小球肾炎、红斑、再生障碍性贫血等 ? 体内感染了 HBV 的标志：血清中检测到 HBsAg ? HBsAg 的作用机理：直接作用于树突状细胞，以 限制细胞因子的生长和适应性免疫应答。 ? 药物的选择： HBsAg 分泌的抑制剂可能作为 HBV 疫苗的治疗 ? 目的：为了有效治疗 HBV ，因此设计 HBsAg 分泌 抑制剂 研究思路 ? 乙型肝炎的经典标志之一是 : 乙型肝炎病毒患者的血清中 ，乙肝表面抗原（ HBsAg ）水平可能达到 400μ 克 / 毫升（ 血清总蛋白的 0.4 ％） ? 目前用于治疗乙肝的药物：干扰素可以治疗乙肝，完全抑 制 HBV 的复制。但是，一旦停用就会出现疾病的复发。 ? 核苷酸类药物治疗乙肝病毒的疗效较好，但会产生严重的 耐药性。 ? 单纯的抗病毒药物仅能抑制病毒复制，不能完全清除病毒 ，即不能完全治愈乙肝，因此采用联合用药治疗的方法。 ? 研究 HBV 表面抗原分泌抑制剂的结构、合成、生物学评价 。 目前用于治疗乙肝病毒的核酸类药物： 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 富马酸替诺福韦酯 方法步骤： 研究筛选出的具有活性的表面抗原抑制剂的母核： 5-(4- 氯苯基） -7- （ 2- 氯 -6- 氟苯基） -4,5,6,7- 四氢 - 四唑并嘧啶 将此图先命名为 a 通过对以上的母核化合物 a 做结构的探索 设计出了以下方案 ? 方案一：对图中 A ， B ， C ， D 环的结构进行研究 （ 1 ）对 A 环进行变形 （ 2 ）对 C 和 D 的侧链进行结构勘探 ; （ 3 ）探测 B 环的手性与药物活性的关系 方案二：使基本化合物 a 进行开环和 重排反应 方案三： (1) 为了解决方案二重排后的稳定性问题，用 -CH 基 团取代 a 化合物中 A 环的 2 位 N ，得到三唑并嘧啶类 似 物 （ 2 ）反应的步骤：苯甲醛与苯乙酮在氢氧化钠存 在下形成查耳酮，査耳酮再与 1H-1,2,4 - 三唑 -3 - 胺 在不同的条件下反应得到三种三唑并嘧啶类似物 化学方程式： 三唑并嘧啶类似物 1 仅作为对热力学稳定的顺 式对映体，通过手性 HPLC 和 NMR 分析证明 了其存在（如下图） A 组为在 HPLC 下的 1a 的外消旋体的图谱 B 组为在 HPLC 下的 1a 的顺势异构体的图谱 X 射线晶体结构为： 由此可以证实 C 环和 D 环均采用顺式构象，而四氢嘧啶环（ B 环）采用“半椅” 的构象 A 、 C 、 D 环结构的不同所引 起的细胞的 EC50 的变化 表一 结果： ? 三唑并嘧啶类似物的 EC50 比基本化合物 a 的低 11.3 ± 3.2 μM 左右，表明它的抑制活性更好。 ? 通过 1a-1e 与 1g 相比得出在 C 、 D 环的邻位上具有 氟 / 氯组是作为 HBsAg 分泌抑制剂的必要条件之一。 ? 方案一的表一得出带有 4 - 溴基团化合物的抑制活 性是最佳的。（ 1k, EC 50 = 2.1 ± 1.0 μM) 表一结果： 对 B 环进行结构修饰，引入双键得到类似物 3a ， 4a 等，测定其细胞的 EC 50 表二：