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循证医学 Evidence-based medicine 新药上市前的临床试验 动物试验 Ⅰ ~ Ⅲ 期临床试验 Ⅳ 期临床试验 3 * 耐受量范围 , 给药方案 * 药动学：参数 , 有效浓度 及持续时间，生物利用度 * 安全性 , 不良反应及其与 血药浓度的关系 安 全 性 为 主 ， 耐受量 男性健康自 愿 者 10 ～ 100 例 1 ～ 数月 药效 为主 剂量 25-100 病 人 特 殊 疾 病 500 病人 数月～ 2 年 我 国 开 放 20 ～ 30 例 我国盲法 100 对以上 阶段 试验内容 目的 例数 时间 Ⅰ 期 Ⅱ 期 * 药效学：严格选择病例 , 设 对照组（抗癌药等例外） * 安全性 , 短期不良反应 * 确定最佳治疗量范围 * 受益 / 危害比率 * 药效学：设盲分组： 安 慰 药 ， 阳 性 药 （ 可 免设） * 安全性 , 不良反应 * 受益 / 危害比率 安全 疗效 剂量 1 ～ 4 年 资料已呈送审批，Ⅲ期 试验仍在继续，扩大样 本数累积安全性数据 安全 1 ～ 3 年 产品批准注册上市 临床普遍用后大型研究 * 安全性 , 罕见、严重、 长期、特殊不良反应 * 流行病学 安全 上市 后监 测 全球大 量病人 试生产 2 年 我国盲法 300 对以上 我国开放 2000 例以上 Ⅲ 期 Ⅳ 期 B 2000 ～ 3000 病人 正式生产 1-6 年 阶段 试验内容 目的 例数 时间 新药名为“ TGN1412” ， 由德国生物制药公司 TeGenero 制造，主要用 于治疗白血病、风湿性 关节炎和多种硬化症。 6 上市前药品临床安全性评价存在局 限性的原因 ? 上市前药品临床试验 病例数 相对较少，一些 低频度不良反应，很难在此期间被发现； ? 上市前临床试验 疗程 一般较短，观察期亦较 短。一些需经较长时间应用才能发生的反应 ，或停药后的滞后不良反应，难以在临床试 验期间被观察到； 7 ? II 期和 III 期临床试验，受 入选条件 的限制（ 入选病例年龄、合并症均有限制） ，不可能 观察到受试药品对特殊人群的毒性作用； ? 对照性临床试验的 观测指标 只限于实验设计 规定的内容，观察临床反应，可能被疏漏， 导致临床评价的片面性； ? 不可能认识 偶见 不良反应（ 0.1~1% ）和 罕见 不良反应（ 0.01% ）。 8 ADR 药物不良反应 WHO 概念： 药物不良反应系指 合格药品在正常 用法用量下 用于预防、诊断、治疗疾病或调节生 理机能时出现的 有害的和与用药目的无关 的反应。 药物不良反应 ADR 构成要件 第一，必须是 合法合格 药品， 假劣药品 造成的人身损害不能认 定为药品不良反应。 药物不良反应 ADR 构成要件 第二，药物不良反应定义 排除了意向性和意外性过 量用药与用药不当 所致的不良反应 : 错误用药引起 作用；给药剂量不当引起的作用； 因药物的生物利 用度疑难问题而使治疗失败；患者不合作、滥用而 导致的意外事故等。 药物不良反应 ADR 构成要件 第三，服用药品后发生了 与治疗目的无关 的或 者是出乎事先预料的、确定的有害反应。药物 不良反应与药品应用有 因果关系 。 药物不良反应 ADR 构成要件 三要件 ： 合法合格药 非意向性 有因果关系 作为构成法定药品不良反应的条件缺一不可， 必须同时满足才可鉴定一药品为药品不良反应。