G蛋白偶联受体及其信号通路.pdf

生理科学进展2013年第44卷第 1期 现；甚至G蛋白偶联受体在细胞内信号转导的第二 组内讨论后，莱夫科维茨同意了此方案。幸运的是 信号分子的发现或研究也 比证明受体存在早，如 这个基因不含内含子 ，因此凭借此方案仓 鼠13：- 1958年发现cAMP和腺苷酸环化酶 (1971年获得 肾上腺素受体 的编码基 因在 1986年得 以成功 诺贝尔生理学或医学奖)；1968年发现 cAMP蛋 白 克隆 ]。 激酶。。和1971～1987年发现G蛋白 (1994年获 虽然视紫质的基因已经于几年前克隆成功，但 得诺贝尔生理学或医学奖)。此时，受体并未得到 当时的科研人员并不了解将视紫质等光激活的受体 正确的理解，其存在受到很多质疑，甚至有观点认为 与肾上腺素受体等配体激活的受体之间的关联。克 受体与cAMP是同一种物质。 比尔卡等通过对仓 鼠32-肾上腺素受体基因进行测 1968年，莱夫科维茨进入美国国立卫生研究院 序分析，发现该受体与视紫质结构十分类似，都含有 工作，并接受了寻找受体的任务。1970年，通过使 7个仅螺旋结构 。因此莱夫科维茨和克比尔卡 用放射性 I标记促肾上腺皮质激素 (adrenocortico— 推断，32-肾上腺素受体和视紫质蛋白可能属于同一 tropin，ACTH)，莱夫科维茨找到了能与促肾上腺皮 个尚未发现的蛋白质家族。这一家族能编码很多重 质激素结合的受体，这种结合可被未标记的促肾上 要的激素受体，其特点是具有7个仅螺旋，并可与G 腺皮质激素抑制 。1971年，莱夫科维茨找到放射 蛋白偶联。32-I~上腺素受体和视紫质蛋 白成为G 性标记去甲肾上腺素的方法，并将其用于研究肾上 蛋白偶联受体最早的两个成员，之后 ShosakuNuma 腺素受体 (adrenergicreceptor，AR)，得到 了与 成功克隆出第三个 G蛋白偶联受体超家族的成员 ACTH受体研究中类似的结果 ¨。之后莱夫科维 M型乙酰胆碱受体的基因，证实了莱夫科维茨和克 茨发现并逐步改进了B．肾上腺素受体的分离提纯 比尔卡的推断 ¨。克比尔卡等还克隆出了人类 B． 方法 J：通过使用去污剂增加 B-肾上腺素受体的 肾上腺素受体，人类B一肾上腺素受体、人类血小板 可溶性，通过使用去甲肾上腺素或拮抗剂与琼脂糖 仅-肾上腺素受体、5-羟色胺受体以及第一个孤儿受 偶联制成的层析柱提纯受体。1983年，莱夫科维茨 体等一系列受体的基因 。G蛋白偶联受体的 把纯化后的受体导入不表达肾上腺素受体的细胞 发现为药理学相关研究翻开崭新的一页。 后，发现这些细胞出现了与表达肾上腺素受体细胞 三、B_肾上腺素受体的结构 相似的实验结果 ¨HJ，至此受体的独立存在得以 (一)B2一肾上腺素受体的结构 多种生化和生 证明。 物物理实验，如 EPR、IR、NMR、荧光、质谱等，证明 至今已经发现至少9种肾上腺素受体，分为 受体激活前后结构发生了变化 ，这可能是受体 和p亚型。p-肾上腺素受体(B-adrenergicreceptor， 从细胞外向细胞内传递信号的机制。因此研究受体 B—AR)是典型的配体激活 G蛋 白偶联受体，分为 的结构具有重要意义。但是除了视紫质外，大多数 p一AR、p2一AR和 p3一AR三种亚型。p。一AR、p2一AR G蛋白偶联受体的丰度较低，易降解，跨膜结构复 主要分布于交感神经节后纤维末梢支配的效应器细 杂，很难获得其高分辨率的蛋白质晶体结构_2。 胞膜上。p．AR在人体主要表达于脂