原料药有关物质研究培训共享.pptx

本次去杭州培训日程安排： 6月27日：13:30—14:30 CDE学习体会与理解 15:00—17:00 化药研发现状与审评策 略 化药 审评的关注点 6月28日： 8:30—10:15 化药审评的技术标准 10:25—10:40 药品有关物质研究 13:30—15:30 化药注册的技术要求 ;通过这次培训，比较系统的了解到关于注册、审评这一 大块的知识，回顾我们以前的工作，发现了一些不足之 处，也为我们后继的注册工作带来一些启示。 其中，药品有关物质研究这一节，给我感触比较深，下 面就把这次培训学到的关于药品有关物质研究这一块， 与大家来一个共享、沟通、交流，希望能给与各位一起 提高，;有关物质研究的特点及研究思路;与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质(即有关物质)的研究与控制要复杂得多，在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。 有关物质的研究与控制目前仍然是国内药品研究工作中的主要薄弱环节之一。;杂质来源;杂质来源;有机杂质;无机杂质;在杂质研究时，应根据具体的生产工艺，对原料药制备过程中涉及到的无机物进行检测，根据整个研发过程中的实验室规模、中试规模样品的实测情况，对催化剂、重金属等无机杂质带入成品中的可能性进行评估，就质量标准中是否收载这些无机杂质检测项目进行必要的讨论说明。;残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究可参考有机溶剂残留量研究的技术指导原则。 对映异构体杂质属于杂质范畴，有关此类杂质的研究将在手性化合物研究指导原则中另行规定。 ;在药品质量研究方面，国内的研究水平与欧美等发达国家的原研药尚存在一定差距。这种差距，在原料药方面主要表现为有关物质的研究与控制水平；在制剂方面，除杂质的研究与控制外，差距还包括溶出度研究水平。;药物颜色——有关物质控制的方法之一; 制备工艺中的杂质也是药物颜色的重要引入因素。另外部分药物在放置过程中，由于氧化、水解，络合、聚合等原因使药物的颜色逐渐加深，如见光易变色的药物维生素C、磺胺嘧啶、硫酸链霉素、葡萄糖、喹诺酮类药物等。 ;药物颜色检查的意义;国内外药物颜色的研究方法及其特点;药物颜色研究的一般原则;无机杂质的分析方法;通常情况下，不挥发性无机杂质采用炽灼残渣和重金属检查法进行检测。某些金属阳离子杂质（银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、锌、钴与镍等）笼统地用重金属限度检查法进行控制。因在药品生产中遇到铅的机会较多，且铅易积蓄中毒，故作为重金属的代表，以铅的限量表示重金属限度。;如需对某种（些）特定金属离子或上述方法不能检测到的金属离子作限度要求，可采用专属性较强的原子吸收分光光度法或具有一定专属性的经典比色法（如采用药典已收载的铁盐、铵盐、硒等的检查法检测药品中微量铁盐、铵盐和硒等杂质） （做药品有关物质研究，对研发部，特别是对检测部门要求比较高）;2010版中国药典创新要点;由于硫酸根离子、氯离子、硫离子等多来源于生产中所用的干燥剂、催化剂或pH调节剂等，考察其在产品中的残留量，可反映产品纯度，故应采用药典中的经典方法进行检测。如生产中用到剧毒物（如氰化物等），须采用药典方法检测可能引入产品中的痕量残留物。 厄贝沙坦中的叠氮化钠——USP已经收载 ;有机杂质的分析方法;第一次飞跃;;依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质 基于结构特征，分析可能的降解产物 通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出 与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同 … ;;3、杂质谱分析— 建立针对性控制特定杂质的 分析方法;4、金属试剂残留量控制;信息链接;金属催化剂和金属试剂的分类、PDE和浓度限度 * Pt以六氯铂酸形式 ** 所列金属残留总和不得超过指定的限度; 分析方法 合适的、经验证的、专属性的方法 ? 金属残留的形式可能不同于催化剂和试剂的初始形式 ? 公认的药典方法或其他适宜的方法 ? 仅有第2类或第3类金属，可采用非专属性的方法 ? 对于1B亚组金属，可以接受0.5ppm的检测限 ChP重金属检查法—半定量测定方法，通常不适用于金属的定量测定。;分析方法的验证 ;方法专属性;头孢地尼 杂质谱分析： 合成路线 起始原料7-AVCA中的杂质：;USP中头孢地尼有关物质