侯健多发性骨髓瘤转化医学研究.pptVIP

多发性骨髓瘤的转化医学研究 第二军医大学长征医院血液科侯健 全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心  Translational medicine: from bench to bedside  骨髓微环境与骨髓瘤细胞的 生长、生存和耐药 MM CD40 Cell surface FGFR3 Anti-apoptosis cell cycle targ PI3-K CS1 Bad Survival AKSTAT3 BAFF-R Ra→ MEK/ERK→ proliferation VEGFR Cytokines NFKB→AP Anti-apoptosis Cell cycle IGF-1 DF TNFα BAFF APRIL TGF MEKERK BSF-3 / p27Kipt cytokines↑NF Adhesion adhesion LFA-1 molecules ■IcAM-1 BMSC Fibronectin VLA-4 Hideshima T and Anderson KC. Nat Rev Cancer 2007,  多发性骨髓瘤治疗的发展史 蛋白酶体抑制剂 ABMT 自体干细胞支持 新一代免疫调节剂 下的大剂量化疗 VAD 二膦酸盐 大剂量马法兰 大剂量地塞米松 沙利度胺 口服马法兰 +泼尼松 1962198319841986199619992000+  硼替佐米:从实验室到临床的快速转化 2000期临床试验 2000靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境,能克服体内外耐药 2001针对难治复发骨髓瘤开展了Ⅲ期临床试验 2003获FDA批准:CR率35%,中位反应持续时间12个月 2004Ⅲ期临床试验:与地塞米松比较,治疗复发骨髓瘤 2005FDA批准其用于难治性骨髓瘤:硼替佐米延长TTP和0S 2006新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案 2006作为一线治疗,有很高的总反应率和CR率 2008FDA批准硼替佐米为M一线治疗用药 2010研究发现硼替佐米在M巩固和维持治疗中有效  硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制 抗新生血管形成 诱导内质网应激 抑制破骨细胞活性 凋亡 Caspase-12 cleavage N Migration, VEGF JNK; Caspases PARP cleavag 个 phospo-PERK Proangiogenic MMP-9, T GADD-153, ATF4, GRP 78, Caveolin-1; 个ytoc Smac release;ψlAPs: XBP-1 splicing osteoclastogenesis viat mitochondrial Cat2 influx MIP1a, BAFF A Bid cleavage, Fas FasL, BH-3 A Osteoblast formation only proteins: Bim, Bik, NOXA 热休克蛋白 生长生存 DNA损伤修复 NNF-KB. MAPK. JAK/STAT ψGF-1L6.个P3KAkt Bortezomib T Heat Shock Proteins-27, -70, 90: W DNA-PK 微环境 N MM-BMSCs interaction: Cdk inhibitors. N ICAM, VCAM, aVB3 作用于蛋白酶体 个P21p27,p53 VIGF-1. IL-6 BAFF RANKL N Chymotrypsin- and Caspase Cyclins: D1, E1, A, B like proteasome activities; A Mono-ubiquitination; n 26S Proteasome subunits  来那度胺:从实验研究到临床应用 1998-2000:Len作用于骨髓瘤细胞(通过 caspase-8促进凋亡)及 骨髓微环境 2001:1期临床试验,最大耐受剂量为25mg,毒副作用不大,79% 的患者≥SD 2002:三个Ⅲ期试验肯定了其疗效和耐受性;Dex能提高Len的ORR 2006:针对复发M的Ⅲ期临床试验表明,Len+Dex优于安慰剂+Dex (OR,CR,TTP,OS),获FDA批准 2009:针对复发和新诊断的MM的13项-期临床试验表明, Len+Bort+Dex联用获得较好的oRR 2012:Ⅲ期临床试验,Len能延长自体移植患者的PFS和0s 2013:Ⅲ期临床试验,用Len+Dex直至PD能延长PFS和