原料药合成实验室核查的要点.pptVIP

原料药合成实验室核查要点 孟祥豸 北京大学药学院 xbmeng@bjm.edu.cn 2012-03-04  内容提要 前言 原料药合成工艺核査要点 1.工艺路线的选择 2.起始原料 3.关键工艺参数 4.工艺验证 5.工艺杂质 结构确证核查要点 四:案例分析  前 原料药工艺研究的目的 ——为制剂生产提供质量符合特定要求的原料药 质量稳定 2.批间质量一致 3.符合质量标准(性状、杂质、含量); 4.某些特定属性也要符合要求(粒度、晶型等)  原料药结构确证 ——数据翔实、仔细归属所有信号,排除其 它结构(包括晶型)的可能性  原料药合成工艺核查要点 1.工艺路线的选择 2.起始原料 3.关键工艺参数 4.工艺验证 5.工艺杂质  1.工艺路线的选择 应对文献已报道的所有合成路线进行 总结、评述;提出选择当前路线的依 据;变更实验操作的步骤应提供参考 文献,应在原始记录中有对比试验 ·实验操作翔实可靠,不刻意隐瞒或篡 改内容。  2.起始原料 生产企业倾向于尽可能短的合成工艺,不 得不采用更复杂的起始原料,这些原料的 生产商可能只有一家; 2.起始原料的生产工艺、质控的信息缺失, 导致对后续工艺、终产品的质量的影响难 以判断; 3.起始原料的来源、工艺变更、及批间差异 对终产品造成的负面影响难以确定。  2.起始原料 起始原料的来源、结构确证、(光学)杂质 合成路线越短,由起始原料引入杂质的风险越高! 1.要求供应商提供尽可能详细的合成路线; 2.购买发票、长期供货协议及出厂质检单 3.质量控制:结构确证、含量、杂质、光学纯度等 4.特别关注那些可以参与生产工艺中部分反应、甚 至所有反应的杂质; 5.应同时购买异构体,合成其光学异构体做对照品。  3.关键工艺步骤和参数 1.关键质量属性: 杂质、粒度、晶型、溶解度等 2.关键工艺步骤: 影响关键质量属性的工艺 3.关键工艺参数: 控制关键工艺的参数范围:反应温度、溶 剂、催化剂当量、加料顺序、纯化方式 干燥温度与真空度等  3.关键工艺步骤和参数 注意事项 不可随意拼凑数据 研究过程应在原始记录中有完整体现,并 且符合逻辑