新药设计研发——沙库巴曲缬沙坦.pdfVIP

. 沙库巴曲缬沙坦 1. 前言 传统心衰药物治疗方案在一定程度上可改善患者心衰症状， 但无法有效降低患者死亡率 及因心衰住院率，因此开发新型心衰治疗药物迫在眉睫。 2015 年，具有双重作用机制的血 管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 （angiotensinreceptor neprilysin enzyme inhibitor, ARNI ）2015 年 7 月， 美国食品药品监督管理局批准该药上市用于心力衰竭治疗 ; 2015 年 11 月，欧盟批准 该药上市用于治疗射血分数降低的心力衰竭 ( HFrEF) 患者 ; 2017 年 7 月，中国国家食品药品 监督管理总局正式批准该药在中国上市，用于 HFrEF 患者的治疗，为心衰患者的治疗带来 了新的希望。 本文综述了沙库巴曲缬沙坦的药学性质， 更新了相关临床试验结果， 并介绍其 在真实世界中的应用效果，以期为临床心衰药物治疗提供参考。 2. 作用靶点 沙库巴曲缬沙坦是诺华公司的研发团队在吸取其他类似药物研发的经验教训后开发出 来的全球首个血管紧张素受体 -脑啡肽酶抑制剂，是一种具有全新作用机制的心力衰竭治疗 药物，其在拮抗血管紧张素Ⅱ受体的同时抑制脑啡肽酶。 它由缬沙坦和沙库巴曲以 1 ∶1 的 比例构成，具有两个作用靶点 : 缬沙坦抑制 RAAS，而沙库巴曲进入体内后在肝脏酶的作用 下代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂 LBQ657，具有抑制脑啡肽酶的作用。 3. 药物化学结构 诺欣妥 ?是一种新型的盐复合结晶体，由沙库巴曲和缬沙坦阴离子、钠阳离子和水分子 构成，最小晶体结构单元由以下组成： 6 个沙库巴曲分子 (阴离子 )和 6 个缬沙坦分子 (阴离子 )、 18 个钠离子 (阳离子 )、 15 个水分子。 4. 作用机制 神经内分泌系统激活是心衰的主要发病机制， 抑制神经内分泌系统是心衰药物治疗的重 要措施。 作为首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂， 沙库巴曲缬沙坦由脑啡肽酶抑制剂沙库 巴曲和血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦按照 1:1 摩尔比构成， 因而具有双重抑制神经内分泌系 统作用。沙库巴曲是前体药物，在体内经酶切作用去掉乙酯基团得到其活性形式 LBQ657。 LBQ657 在体内外均有较强的抑制脑啡肽酶作用。研究表明，脑啡肽酶能够降解多种血管活 性肽，比如利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素、血管紧张素Ⅱ等。 LBQ657 通过抑制脑啡肽酶 上调利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素水平，发挥利钠利尿，扩张血管降低血压，抑制交感神 经张力， 降低醛固酮水平， 抑制心肌纤维化及心肌肥大等作用。 但是抑制脑啡肽酶同时会升 高血管紧张素Ⅱ浓度， 引起血管收缩， 抵消利钠肽等物质的血管舒张作用， 联用血管紧张素 II 受体拮抗剂缬沙坦可很好的解决上述问题。 此外， 缬沙坦还具有抑制交感神经、 降低醛固 酮水平，抑制心肌纤维化，逆转心肌重塑作用。 5. 展望 沙库巴曲缬沙坦通过抑制血管紧张素受体及脑啡肽酶， 从而发挥扩张血管， 降低血压， 利钠 利尿， 进而减缓心肌纤维化及心肌肥厚进展的作用。 临床试验结果以及事后分析表明， 相比 依那普利， 该药可明显改善心衰症状、提高生存质量，降低心衰住院率和病死率，