杂质谱的分析.pdfVIP

. 杂质谱的分析 在药品研发及药品评价的过程中， 杂质研究是一项非常重要的内容。 因为药 物在临床使用过程中所发生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外， 有时 还与药品中所含有的杂质有很大的关系。 众所周知， 从事药品研发及药品评价所 要遵循的一个基本原则就是要保证上市药品的安全性和有效性， 由于药品质量的 稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础， 而杂质研究又是药品质量研究的一 项重要内容， 所以杂质研究及杂质控制是药品质量保证的关键要素， 是确保药品 安全有效性的重要体现。 2005 年 SFDA 颁布的《化学药物杂质研究技术指导原则》中明确说明任何影 响药物纯度的物质统称为杂质。具体的解释就是指药物中所含有的没有治疗作 用、可能影响药物的稳定性和疗效， 甚至是对人体健康有害的物质。 杂质的来源 有工艺杂质和降解产物等，工艺杂质指的是药品在制备工艺过程中引入的杂质， 它包括没有反应完全的反应物、 反应过程中所生成的中间体及副产物、 反应过程 中所使用的试剂及催化剂等。 降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生化学 变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环等反应，降解产物主要与药物的结 构特征密切相关。 由于杂质研究与药品的质量及安全有效性直接相关，为了提高药品的质量， 保障公众的用药安全， 因此，在药品研发过程中需规范地进行杂质研究， 并将其 控制在安全、 合理的限度范围内。 在杂质研究总体原则的指导下， 其中杂质谱的 分析应是杂质研究的重要内容之一。 一、杂质研究的总体原则 杂质研究的总体原则就是要结合在研产品具体的工艺以及产品的特点开展研 究。首先，要结合具体工艺及产品特点来分析产品中可能产生什么样的杂质， 通 过杂质谱的分析对产品中杂质的来源及结构情况有较为全面的了解； 然后，在杂 质谱分析的基础上， 有针对性地选择合适的分析方法， 以确保杂质的有效检出及 控制；最后，需综合药学、药理毒理及临床研究结果确定合理的杂质限度，从而 保证药品的质量及安全性。 二、杂质谱的分析 前已提及，对于杂质谱的分析需结合具体的工艺及产品特点展开，下面简要 . . 介绍关于杂质谱分析的若干途径。 1．对于原料药，需依据所采用的具体合成工艺来分析在研产品中可能产生的杂 质。 例如：抗心绞痛药物盐酸曲美他嗪质量标准中哌嗪的检查，曲美他嗪的合成 路线如下所示： 由上式可见，哌嗪是曲美他嗪的反应物之一，即哌嗪是盐酸曲美他嗪的 一个工艺杂质。 2 ．基于产品的结构特征来分析可能产生的降解产物。 例如， 中国药典 2005 年版二部收载的抗高血压药物依那普利质量标准中依那 普利拉和依那普利二酮哌嗪的检查， 下式为依那普利、 依那普利拉及依那普利二 酮哌嗪的结构。 由于降解产物主要与药物的结构特征密切相关， 下面来分析依那普利的结构 特征，从依那普利的结构可见， 依那普利的结构中含有羧酸乙酯基， 该基团易发 生水解反应