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分析方法验证 主要内容 ? 背景介绍及相关法规指南 ? 方法验证的分类及所要求的验证项目 ? 基本概念 ? 方法验证的一般流程 ? 验证过程详解及实例分析 背景 法规指南 ? 《中国药典》 2015 版四部 9101 ：药品 质量标准分析方法验证指 导原则 ? ICH Q2 (R1) ? USP1224 ： Transfer of Analytical Procedures ? USP1225 ： Validation of Compendia Procedures ? USP1226 ： Verification of Compendia Procedures ? FDA ： Guidance for Industry Analytical and Metholds Validation for Drugs and Biologics 2014 ； 分析方法验证分类 ? 分析方法验证？ ? 分析方法确认？ ? 分析方法转移？ 区别和联系 方法验证 方法确认 方法转移 没有法定来源的分析方法，一般需要进行全验证 有法定来源的分析方法，如 Chp 、 USP 、 EP 、 JP 等方 法，需要在实验室确认适用性，通常只需要准确度、精 密度、专属性的确认 联系：均为证明实验室可以持续的应用稳定的方法进行产品的检验、放行等！ 区别 USP 分析方法种类 USP 分析方法种类 验证项目 鉴别 杂质检测 含量分析 特殊分析 定量 限度 准确度 - + - + + 4 精密度 - 重复性 - + - + + 4 精密度 - 中间精密度 - + - + 1 + 4 专属性 + 2 + + + 2 + 4 检测限 - - 3 + - - 定量限 - + - - - 线性 - + - + - 范围 - + - + - 耐用性 + 4 + + + + 4 备注： “ - ” 通常不需要验证的项目 “+” 通常需要验证的项目 1 ：假如已经论证了重现性，可不需要再论证中间精密度。 2 ：如果一分析方法缺少专属性的话，则需要另一分析方法进行补偿。 3 ：有些情况下是需要的（例如在进行清洗验证时，主要的残留被认定为杂质定 量检测，此时则需要进行检测限测试）。 4 ：有些情况下是不需要的（例如鉴别项下的耐用性，当采用与标准品保留时间 一致来进行鉴别时，标准品与被测物的检测条件完全一致，则无需再进行鉴别项 的耐用性验证） 分析方法验证项目及基本概念 ? 在其他成分可能存在的情况下，能测定出被测物质的特性 专属性 ? 能被检测出的最低量，不需要做定量检查 检测限 ? 能被定量测定的最低量，常用被测物浓度表示 定量限 ? 在设计的范围内，测试结果与试样中被测浓度直接成正比关 系 线性 ? 规定条件下，均匀样品，经多次测定结果之间的接近程度。用 SD 、 RSD 等表 示。一个人结果为重复性；一个实验室不同时间不同人不同仪器为中间精密 度；不同实验室不同人为重现性 精密度 ? 测得结果和真实值的接近程度，用回收率表示。 准确度 ? 能达到一定精密度、准确度、线性。测试方法使用的高低浓 度限或区间 范围 ? 测试条件有小变动，测试结果不受影响的程度。典型变动因素：被测 溶液稳定性、流动相等的变化，分析仪器不同参数 耐用性 一般流程 工作流程 起草方案 开展验证 工作 起草验证 报告 分析方法验证前确认 分析方法验证项目 精密度与准确度： 准确度 准确度 准确度 杂质分析的准确度：一般选用 LOQ 、 100% 、 200% 或更高，有杂质对照品：通过加入一定浓度的杂质 对照品（ 100% 或其他）；无杂质对照品：加入杂质 水平的 API 精密度 精密度：重复性 精密度：重复性 Note ：验证中可将对照品连续进样多次作为系统重复性，供试品平行配制 6 份作为分析重复性考察！ 精密度：中间精密度 （ 1 ）中间精密度报告内容为分析员 -1 的方法精密度与中间精密度 一共 2 天的结果（不同时间）以及包含分析员 -2 一共 3 天的结果 （不同分析员，不同设备）。 （ 2 ）当杂质较小时， 2 天的相对偏差可以根据实际情况采用绝对 偏差处理，接受标准根据实际情况由实验室负责人确定。 Note ：当验证的样品选用新近样品时，往往由于杂质量很小， 很多单杂都小于报告限，总杂十分小，导致精密度验证没有代 表性，因此可添加已知杂质或者采用接近效期的样品，来进行 精密度验证 精密度：重现性 专属性 专属性 专属性 检测限 定量限 线性