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普纳布林的合成、分析与药物负载性能研究 摘 要 普那布林（Plinabulin）作为从海洋天然产物开发的具有抗肿瘤活性的候选药物，是 1.1 类抗肿瘤新药，目前已进入中国、美国和澳大利亚三期临床试验，具有广阔前景。开 展普拉布林的有机合成、质量控制与制剂研究，加快国内普拉布林产品研发与生产进程， 对于提高国内人民群众医疗健康水平具有重要意义。 国内外关于 Plinabulin 合成路线报道很少，合成步骤较长。对于一个原料药反应工 艺来说，步骤控制在3-5 步比较合适。本文是在现有的路线加以改进，经过对起始物料 选择，精简了合成步骤，对路线进行优化。将文献第二步的反应条件由反应溶剂DMF 、 反应温度80℃改为：反应溶剂THF 、反应温度为室温。与文献条件对比，反应条件更加 温和，收率从81%提高到88%。 进一步对Plinabulin 纯化方法进行探究，确定相关反应参数。确定了HPLC 定量检测 Plinabulin 的分析方法，FTIR、HPLC-MS 、NMR、UV 对其结构确证。实验结果表明， 优化后的工艺参数：①通过HPLC 确定了中间体反应时间为 17.5h～23.5h；中间体干燥 温度为 45 ℃-55℃；②通过层析法确定了成品 Plinabulin 反应时间为 5h-7h；干燥温度为 45 ℃-50℃；③纯化方法：用甲醇/水体系，可以将Plinabulin 纯度提升至99%；用成盐游 离的方法，可将纯度提升到99.9%，比文献提高了5%。； Plinabulin 为水难溶性药物，需要与增溶剂联用，会产生潜在的毒副作用。介孔二氧 化硅（MSNs ）是优良的药物载体，可以提高难溶药物的生物利用度。以Plinabulin 作为 模型药物，MSNs 为载药载体，采用浸渍离心法制备载 Plinabulin 复合MSNs 纳米粒子 （PL-MSNs ）。用 DSC 、TEM、SEM、XRD、FT-IR 等表征手段载药纳米粒子的理化性 质以及其他结构特征参数。使用纳米粒度仪、BET 比表面仪、紫外分光光度计考察PL- MSNs 载药性能。用动态透析法对 PL-MSNs 粒子进行体外性能的探究并阐述体外释放 机制。 实验结果表明， PL-MSNs 表面形貌和内部形貌均呈规则球形。通过 DSC 、XRD、 FT-IR 的表征，药物以无定型态被吸附到载体的孔道中。当药物与载体的比例为 1:1 的 时候，载药量最大，为（59.66±0.23 ）%，包封率为 （59.66±0.57 ）%。氮气吸附脱附法 测定的结果表明，载Plinabulin 后的 MSNs 与 MSNs 都具有Ⅳ型曲线并且存在H4 型滞 I 普纳布林的合成、分析与药物负载性能研究 后环，负载药物之后MSNs 的孔径、比表面积以及孔容都有一定的减小，表明孔道已饱 和吸附了药物。PL-MSNs 的体外实验表面，载Plinabulin 复合MSNs 纳米粒子中药物的 释放行为符合双相动力学模型。释放前期，属于 Fickian 扩散，释放后期由基质的侵蚀 所控制，具有一定的缓释、控释效果。 综合所有实验结果得到：论文采用新路线合成的Plinabulin，反应条件更加温和，收 率比文献至少提高了7%，纯化方法更加有效、简单，成品的纯度提高到99.9%。MSNs 成功负载 Plinabulin，促使 Plinabulin 向非晶态转化，并具有良好的的缓控释效果，为探 究提高Plinabulin 生物利用度以及制备靶向缓释控释制剂提供了理论依据。 关键词：普纳布林；合成；介孔二氧化硅纳米粒；载药性能；体外性能 II Synthesis, Analysis and Drug Loading Properties of Plinabulin Abstract As a candidate drug with antitumor activity developed by marin