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奥利司他项目简介 目录：合成、性质、临床疗效、不良反应、现状、应用前景、纯化工艺 1 合成 临床上使用的奥利司他原料药大多由天然的胰脂肪酶抑制剂(Lipstatin)还原 来制备。以化学全合成的方式将会进一步降低消费者的使用成本。 奥利司他的合成主要涉及 3 个关键中间体: (3S,4S)-3- 己基-4-[(2R)-2-羟基十 三烷基]氧杂环丁酮、(3S,4S)-3- 己基-4-[(2R)-2-羟基-5-十三碳烯烷基]氧杂环丁酮 和(3S,4S)-3- 己基-4-[(2S)-2-羟基十三烷基]氧杂环丁酮。 2 性质 奥利司他化学名为 （S ）-2- 甲酰胺-4- 甲基-戊酸- （S ）-1- {(2S ，3S)-3-己基-4- 氧代-氧杂环丁基] 甲基}十二烷基酯，分子式为C29H53NO ，CAS 编号是96829-58-2 。 奥利司他为白色结晶性粉末,几乎不溶于水,易溶于氯仿,极易溶于甲醇和乙醇,易 于热解,熔点为40 ℃～42 ℃。其分子是含有四个手性中心的非对映异构体,在波长 处529nm,其乙醇溶液具负旋光性。 3 临床疗效 3.1 奥利司他的减肥疗效 奥利司他是一种强效、专一、长效的胃肠道脂肪酶抑制剂。在药理学研究中， 奥利司他作为一种戊酮酸酶,能在胃和小肠腔内起作用，与胃和胰腺中脂酶活性 位点的丝氨酸残基共价键合，有力抑制胰腺、胃肠中的羧基酯酶及磷脂酶Ａ2 的 活性,减慢胃肠道中食物脂肪水解为氨基酸及单酰基甘油的过程，从而阻断饮食 中三分之一脂肪的水解和吸收，降低体内脂肪贮存而减轻体重。 3.2 奥利司他对心血管危险因素的改善 奥利司他可显著降低甘油三酯、载脂蛋白B 和LDL/HDL 胆固醇之比;减少胰 岛素抵抗、降低血糖等肥胖相关危险因素的影响。 奥利司他对数项血脂指标的影响与体重减轻的幅度无直接关系，这种特有的 降低血脂的药理效应可能与减少了饮食中脂肪的吸收有关;对血糖改善的可能机 理为减少了腹腔内脂肪、改善了血脂代谢状况、增加了胰岛素的敏感性、提高了 胰岛素的效能。奥利司他可显著降低空腹胰岛素水平。 4 不良反应 奥利司他总体耐受性良好,除一些胃肠道的不良反应外,耐受性与安慰剂相似。 奥利司他较常见的不良反应是胃肠道症状。该反应的发生与药物阻止摄入脂肪吸 收的药理作用有关,大多数症状较轻,多在治疗早期(前 3 个月) 出现,为一般性患者 可以耐受,不需停药。 5 现状 目前，奥利司他是全球唯一的OTC 减肥药，全球超过40,000,000 人服用并 成功减重，是目前最畅销的减肥产品。它是有效减肥，奥利司他可直接阻断人体 对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从 而达到减重的目的。它是安全减肥，有效成分不进入血液循环，不作用于中枢神 经，副作用较少，不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况。 6 应用前景 奥利其他肝损害概率低，并且效果明显，又十分安全。奥利司他片于 2011 年3 月正式在国内上市，称作伊宁曼，是国内唯一通过临床验证过的同类药物。 现在国内市场销售奥利司他胶囊的价格大约是 200 元/盒（120mg×21），市场前 景非常广阔。利用发酵、化学合成技术得到奥利司他产品，利润空间是很大的。 7 纯化工艺 7.1 结构 奥利司他的摩尔质量为495.73 g·mol⁻¹。结构式如下。 7.2 处理工艺 奥利司他的粗品分析如下： 经检测后，发现粗品中奥利司他的纯度为87.37%。 经过前期对粗品的处理后，我们采用的是日本大曹公司的SP 系列填料进行 高压制备。收集液中有可以达到 99.69%纯度的样品，单杂为 0.15%，其他杂质 为0.16%，回收率为86.5%。这为下一步的精制起到了很好的除杂作用。下图为 其中一个馏分的液相分析图谱。 7.3 总结 奥利司他粗品中杂质较多，对后期的精制工艺容易造成影响。通过一步高压 制备纯化，得到纯度可达到99.69%的奥利司他样品，达到生产要求。