基于聚多巴胺的微介孔复合纳米药物载体及其生物应用.pdfVIP

中文摘要 摘 要 多药耐药（MDR ）是癌症对化疗药物产生耐药性的主要原因，也是临床成功 治疗各种癌症的主要障碍之一。具有较高比表面积介孔纳米颗粒的应用为化学治 疗药物的输送提供了新的解决思路，但在克服肿瘤细胞MDR 的联合治疗应用中， 仍然存在以下问题：（1）药物装载量低； （2 ）难以实现药物的可控装载和释放； （3 ）材料的生物安全性。因此，在纳米药物载体领域，寻求与药物的亲和力比较 强、能实现表面多功能化修饰且生物安全性比较高的材料成为亟待解决的问题。 具有良好生物相容性的聚多巴胺（PDA ）以其优越的生物粘附和自聚特性引 起广泛关注，PDA 独有的强金属离子鳌合作用结合金属-有机框架（MOFs ）中的 离子基团所构筑介孔/微孔纳米复合材料，将为功能性纳米药物共载系统的开发提 供思路。本论文集PDA 和MOFs 的独特优势，制备出结构新颖，性能良好，具有 时序性药物释放功能的介孔/微孔复合纳米载药体系用于逆转肿瘤细胞的多药耐 药，主要研究内容如下： （1） 基于MSN-PDA-MOF 的复合介孔-微孔药物递送系统用于逆转MDR 用简单一锅法合成直径约为100 nm 的聚多巴胺-介孔硅（PDA-MSN ）复合介 孔纳米颗粒，随后通过沸石咪唑酯骨架-8 （ZIF-8 ）的两步包覆得到具有 ZIF-8 壳 层的 PDA-MSN@ZIF-8 。对合成的目标产物进行材料表征，证明在 PDA-MSN 的 表面已成功合成大约 10 nm 厚度的ZIF-8 壳层，且具有完整的晶体结构。药物装载 实验中盐酸阿霉（DOX ）素通过 PDA 介导的 π-π 堆积相互作用装载到核心 PDA-MSN 介孔中（607 μg mg-1 ），MDR 抑制剂姜黄素（CUR ）在ZIF-8 生长过 程中通过包封作用被包覆于微孔壳层（778 μg mg-1 ）。在药物释放实验中可观察到 DOX 的持续释放紧随着 ZIF-8 壳层的酸敏感降解过程而更早且更快地释放的 CUR 。此外，使用耐药性肿瘤细胞MCF-7/ADR 进行体外评估的实验中，此纳米复 合载体显示出良好的生物相容性和有效的细胞摄取。更重要的是，CUR 的优先释 放显著抑制了膜 P-糖蛋白（P-gp ）药物外排泵的功能，紧接着促进了从介孔核心 释放的DOX 的核转运，增强了耐药细胞对化疗药物的敏感性，有效逆转了MDR 。 （2 ）基于PDA-MOF 的复合纳米颗粒：实现较高亲水性和疏水性药物的高效 共载及抗肿瘤生物应用 在水/1 ，3，5-三甲基苯（TMB ）界面上，由一级PDA 纳米颗粒和Pluronic F127 稳定乳状液滴组装制备MPDA 。随后，用二甲基氨基乙醇(DMEA)对MPDA 进行 氨基修饰，得到颗粒电荷由-30 mV 提升到+3.2 mV 。最后通过ZIF-8 的外包覆合成 核壳结构复合纳米颗粒MPDA@ZIF-8。通过颗粒表征对目标产物进行验证，得到 I 重庆大学硕士学位论文 平均粒径约为190 nm ，表面非均相生长ZIF-8 （~ 40 nm ）的MPDA@ZIF-8 复合纳 米颗粒。利用PDA 本身的粘附特性以及与较高亲水性药物盐酸拓扑替康（TPT ） 之间的电荷作用、壳层ZIF-8 在MPDA 表面的快速生长，成功实现TPT （120 μg mg-1 ）和多药耐药抑制剂氯尼达明（LND ）（798 μg mg-1 ）的双药共载。药物释放 实验中壳层ZIF-8 的酸响应降解导致LND 的更早更快释放，呈现出时序性的释放 行为。优先释放的LND 作用于线粒体以抑制糖酵解和肿瘤细胞呼吸链，干扰肿瘤 细胞的能量代谢过程来抑制P-gp 的药物外排功能。除此之外，细胞实验表征结果 显示载药系统具有良好生物相容性、高效的颗粒摄取和药物运输能力，共载体系 表现出良好的细胞杀伤性能。 本论文研究结果表明，在逆转肿瘤细胞 MDR 的联合治疗策略中，基于 PDA 和MOF 具多重载药空间的新型功能性复合材料的制备，成功实现了化疗药物和化 疗增敏剂的高效负载，以及