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主讲人：王彦忠 国家食品药品监督管理局客座专家 中国食品药品监管信息网专家顾问团特约讲师 主办单位：中国食品药品监管信息网 网址： 2015年5月31日（合肥） 本部分主要从以下五个方面对工艺验证进行介绍： 1. 法规对工艺验证的要求； 2. 工艺方法的开发和设计； 3. 工艺验证方法； 4. 工艺验证状态的维护； 5. 工艺验证中需要注意的问题。 一、法规对工艺验证的要求 新版GMP （欧盟GMP）： 第七章 确认与验证： 第一百五十一条 应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件 和记录证明达到以下预定的目标： (五) 工艺验证(PV)应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持 续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要 求和质量标准的产品。 第一百五十二条 采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对 常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下， 应能始终生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要 求和质量标准的产品。 新版GMP （欧盟GMP）： 第一百五十三条 关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验 证，确保其能够达到预期结果。 第一百五十四条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与 药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、 生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验 证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。 第一百六十三条 确认和验证不应视为一次性的行为，首次确 认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。 FDA 工艺验证指南 （ICH）： 有效的工艺验证为保证产品质量做出了重大贡献。质量保证的基本 原则是药物生产应符合其预期使用目的；这一原则整合了对下列情 况的理解： • 质量、安全性和有效性系由设计而得; • 仅仅对中控和成品进行监控或检测，质量是不能得到充分的保证 • 对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有设计特性与 质量属性。 FDA 工艺验证指南 （ICH）： 工艺验证定义为收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数 据，用这些数据来确立科学的证据，证明该工艺能够始终如 一地生产出优质产品。工艺验证涉及到了在产品生命周期及 生产中所发生的一系列活动。本指南将工艺验证活动描述为 三个阶段。 • 第1 阶段―工艺设计：在该阶段，基于从开发和放大试验活 动中得到的知识确定工业化生产工艺。 • 第2 阶段―工艺确认：在这一阶段，对已经设计的工艺进行 确认，证明其能够进行重复性的商业化生产。 • 第3 阶段―持续工艺核实：工艺的受控状态在日常生产中得 到持续地保证。 综合相关法规，基本要求如下： （一）企业应采用经过验证的生产工艺生产，并保持持续的 验证状态。 （二）应建立工艺验证的文件和记录，并能以文件和记录证 明达到以下预定的目的：工艺验证应证明一个生产工艺在规 定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合 药品注册标准或规定的要求和质量标准的产品。 （三）采取新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生 产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下， 能始终生产出符合预定的用途，符合药品注册标准准或规定 的要求和质量标准的产品。 （四）当影响产品质量的主要因素如生产工艺发生变更时， 应进行验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准 综合相关法规，基本要求如下： （五）工艺验证不应视为一次性的行为，首次验证后应根据 产品质量回顾分析情况进行再验证。 （六）企业应在验证主计划或其它相关文件中承诺工艺验证 保持持续地验证状态。为了证明其特定操作的关键部分是受 控的，企业须确定需要进行的验证工作，且验证工作的关键 信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。 （七）应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。 验证方案应明确实施验证的职责。 （八）验证应按照预先确定和批准的方案实施，验证工作完 成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论 （包括评价和建议）应有记录并存档。 二、工艺方法的开发和设计