第六章生物电子等排原理与新药设计.pptVIP

? 例 3 ：吩噻嗪类抗精神失常药 氯丙嗪 （ chlorpromazine ） 杂环中的 -S- 和 -N- 被其电子等排 体 -CH 2 CH 2 - 和 =C= 取代，导致了抗抑郁药 丙咪嗪 （ imipramine ）和 阿咪替林 （ amitriptyline ）的发 现和发展。 7- 员环进一步修饰， -CH 2 - 被电子等排 体 -O- 取代，产生了精神病治疗药物 多塞平 （ doxepin ）。 N S CH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 Cl N CH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 C CHCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 氯丙嗪 丙咪嗪 阿米替林 多塞平 C CHCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 O ? 3 、芳杂环中 -CH=CH- 被其电子等排体 -S- 或 -O- 取 代在新药设计中十分常见，且成功率极高。 ? 例 ： 磺胺吡啶 （ sulfapyridine ） 中的 杂环 以这种方 式取代生成了疗效更高的 磺胺噻唑 （ sulfathiazole ） 、 磺胺异恶唑 （ sulphafurazole ） 和 磺胺甲基噻唑 （ sulphamethizole ） 等。 H 2 N SO 2 NH N 磺胺吡啶 SO 2 NH H 2 N N S SO 2 NH H 2 H O N H 3 C CH 3 SO 2 NH H 2 N N S CH 3 磺胺噻唑 磺胺异恶唑 磺胺甲基噻唑 三、三价原子或基团的交换 ? 1 、芳环中的 -CH= 被 -N= 取代是经典的电子等排体理论 最成功的应用之一 ? 例 1 ：强效抗组胺药 新安替根 就是由 安替根 中的 苯环 被 吡啶环 代替衍化而来的。 吡啶环的缺 π 电子使氮的电子 对能够与水分子形成氢键，该亲水性的增加使生物活 性显著提高 。 N C 6 H 5 C H 2 C H 2 C H N ( C H 3 ) 2 C 6 H 5 N N CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 O 安体根 新安体根 ? 新安体根中的吡啶氨基 -N= 被电子等排体 - CH= 取代， 生成了 氯苯那敏 （扑尔敏），作用强，持续时间短， 相对 消除了抗组胺药的催眠副作用 。吡啶和对氯苯基 取代基对 -CH= 的电性效应，使有利于与生物受相互 作用的药物分子中正电中心的形成。 N N CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 O 氯苯那敏 新安体根 N N Cl ? 2 、 苯环 被 吡啶 环取代也有效地改善了三环类 抗组胺药和安定镇静药的活性 ? 例如： 1- 氮杂异丙嗪 （ isothiopendyl ）和 1- 氮 杂丙嗪 （ prothipendyl ）与其相应的母体药物 相比，其催眠和锥体外系副作用都大大地降低。 N S N CH 2 CH 2 CHNM e 2 N S N CH 2 CH 2 CH 2 NM e 2 1- 氮杂异丙嗪 1- 氮杂丙嗪 ? 3 、 -N= 被其电子等排体 -CH= 的环取代，以及相继 变成 =C= 的修饰，也发现了各种有用的药物。 ? 这在抗精神病药物 泰尔登 （ chlorprothixene ）、 阿咪替林 （ amitryptyline ）和抗炎药 硫印酸 （ sulindac ）的发展过程中可以证明。 S C CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 H Cl CH F CH 2 COOH CH 3 CH 3 S O C CHCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 泰尔登 阿米替林 硫印酸 ? 4 、咪唑环电子等排体修饰 ? 在组胺 H 2 拮抗剂的研究中也进行了广泛的 咪唑环电 子等排体修饰 ，产生了 西咪替丁 的噻唑环类似物 尼扎 替丁 （ nizatidine ），疗效较西咪替丁强 5~17 倍，口 服持续时间长达 8 小时以上，生物利用度高达 90%~100% 。以后又发展了呋喃类衍生物 雷尼替丁 （ ranitidine ），疗效与尼扎替丁相当。 N N H CH 2 SC H 2 C H 2 NH CN HC H 3 CH 3 NC N 西咪替丁 N S S N H C H N O 3 N H C H 3 (C H 3 ) 2 N C H 2 尼扎替丁 O S NH CHNO 3 NHCH 3 (CH 3 ) 2 NCH 2 雷尼替丁 第三节 非经典的生物电子等排体在新药设计中的应用 ? 一、基 团 反 转 ? 二、环系的打开与关闭 ? 三、具有相似极性的基团 一、基 团 反 转 ? 例 1 ：镇痛药 二甲基哌替啶 （ trimeperidine ） 是一个 哌啶醇的丙酸酯 ，而 哌替啶 则是一个 哌 啶酸的乙酯 （