丝氨酸蛋白酶抑制剂的研究进展教学提纲.docxVIP

丝氨酸蛋白酶抑制剂的研究进展 丝氨酸蛋白酶抑制剂的研究进展 梁化亮 （生物与食品工程学院，江苏常熟 215500） Progress on an timicrobial peptide ［摘要］蛋白酶抑制剂（Pls）是一类能抑制蛋白酶水解酶的催化活性的蛋白或 多肽，广泛存在于生物体内，在许多生命活动过程中发挥必不可少的作用。根 据活性位点氨基酸种类不同可将蛋白酶抑制剂分为四大类型：丝氨酸蛋白酶抑制 剂、巯基蛋白酶抑制剂、天冬氨酸蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂。其中尤 以丝氨酸蛋白酶及其抑制剂在体内一些重要生理活动中起关键性的调控作用。 其能对蛋白酶活性进行精确调控，包括分子间蛋白降解，转录，细胞周期，细 胞侵入，血液凝固，细胞凋亡，纤维蛋白溶解作用，补体激活中所起的作用。 ［关键词］丝氨酸蛋白酶抑制剂 分类临床应用防御 1丝氨酸蛋白酶抑制剂 免疫系统是由组织，细胞，效应分子构成，并逐渐进化形成用于阻挠病原 微生物的侵入攻击，限制它们扩散进入宿主内环境。这其中起到主要作用的是 宿主产生的蛋白酶抑制剂，广泛存在于生物体内的蛋白酶抑制剂在机体内与相 应的蛋白酶形成一个动态的系统，在生物体系以及一系列的生理过程中起着调 控作用⑴，是生物体内免疫系统的重要组成部分。它不仅能使侵入体内的蛋白 酶失活并且能将其清除，使附着在宿主表面的病原细菌无法附着生存。其中丝 氨酸蛋白酶及其抑制剂在体内一些重要生理活动中起关键性的调控作用 [2]。 丝氨酸蛋白酶抑制剂(serine protease inhibitor )泛指具有抑制丝氨酸 蛋白酶水解活性的一类物质，广泛存在于动物、植物、微生物体中 ⑶。在动物 体中，丝氨酸蛋白酶抑制剂是维持体内环境稳定的重要因素，一旦平衡失调即 导致多种疾病，任何影响其活性的因素也会造成严重的病理性疾病。它们最基 本的功能是防止不必要的蛋白水解，调节丝氨酸蛋白酶的水解平衡。作为调控 物，丝氨酸蛋白酶抑制剂参与机体免疫反应，对生物体内的血液凝固、补体形 成、纤溶、蛋白质折叠、细胞迁移、细胞分化、细胞基质重建、激素形成、激 素转运、细胞内蛋白水解、血压调节、肿瘤抑制以及病毒或寄生虫致病性的形 成等许多重要的生化反应和生理功能有重要的影响⑷。鉴于其重要的生理功 能，丝氨酸蛋白酶抑制剂一直倍受研究者的关注，目前已分离得到多种天然丝 氨酸蛋白酶抑制剂，同时如何将其更好地应用于食品、医药领域也成为近来研 究热点。 1.1丝氨酸蛋白酶抑制剂分类 目前，典型的丝氨酸蛋白酶抑制剂基于其序列、拓扑结构及功能的相似 性，至少可分为18个家族［5］，如表1-1所示。不同家族抑制剂的空间结构也 不同。通常这类抑制剂是B片层或混合了a螺旋和B片层的蛋白质，也可能是a螺 旋或富含二硫键的不规则蛋白质。但它们都拥有规范的反应活性位点环的构 象，从而使这些非相关的蛋白质具有相似的生物学功能 ⑹。因此典型的丝氨酸 蛋白酶抑制剂最明确最广泛地代表了蛋白质的趋同进化。 1.2 Serpi ns Serpins是一类分子量较大的丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族，氨基酸残基数 为350-500个，具有保守的空间结构。Serpins多为单一肽链蛋白，其肽链结 构可表示为N端—P15?P9?P1?P1，?P9?P15- C端，Pl是被靶酶中的底物 识别位点识别的氨基酸⑺。距C端30- 40个氨基酸部位含有RCL(reactive central loop) ，RCL暴露于蛋白表面，是serpins与目的蛋白相互作用的部 位。Serpins最开始被认为起源于原核组织内，但是到目前为止已经在许多细 菌和太古代的生物中发现［8-10］。但是这些原核生物的基因是否为原核 serpins或 侧生基因转移产物的祖先还尚不得而知。 1.2.1 Serpi ns 的结构 结构生物学对于我们理解serpins的结构和功能起着重要作用。至今为止 超过80种serpins结构具有不同构象，尽管serpins结构多变，但是无论是无 抑制活性的卵清蛋白(ovalbumin )或有活性的抗胰蛋白酶(antitrypsin )却 、 . ［11-12］ 有着一些共同结构 。典型的serpins女口 antitrypsin 和ovalbumin都拥有3 个B—片层(命名为A, B, C 和8-9个a-螺旋(hA— hl )。Serpi ns还有一 个反应活性环(RCL，它是一个凸出的，延伸的，暴露的环，它与蛋白酶凹陷 的反应位点高度互补，是抑制剂与目的蛋白相互作用的部位。二者的结合方式 与酶与底物的作用方式相似。RCL的氨基酸顺序决定了抑制剂的选择性。改变 RCL的氨基酸顺序，尤其是Pl位点的氨基酸，也就改变了该抑制剂的蛋白酶选 择性。多数Serpins的P1部位均为精氨酸，并且他们能抑制不同的丝氨酸蛋